摘要

抗磷脂質症候群是一種自身免疫性炎症性疾病，與動靜脈血栓、妊娠流產相關。依是否有伴隨其他免疫疾病，分為原發性和繼發性抗磷脂質症候群。其病理生理機制包括抗磷脂質抗體誘導的細胞活化，抑制抗凝血劑和纖維蛋白溶解系統，以及補體激活。

治療的首要重點為預防血栓的形成。Warfarin、heparin (肝素)、抗血小板劑是抗磷脂質症候群血栓的標準治療。發生急性血栓事件首選藥物為 heparin，症狀穩定後低分子量肝素取代傳統肝素作為標準療法。血栓控制目標為國際標準凝血時間比 (international normalized ratio；INR) 2.0-3.0，如果再次出現血栓，則須提高 INR 控制目標值。治療上以抗凝治療作為長期照護，隨著近來疾病機轉越來越被了解，新的治療藥物例如 hydroxychloroquine、statin、rituximab 等都在臨床研究中顯示出前景。

關鍵字： 抗磷脂質症候群、血栓、antiphospholipld syndrome

壹、前言

磷脂質是構成細胞膜的主要成分，當免疫系統不明原因產生抗磷脂質抗體 (antiphospholipid antibody；aPL) 包括狼瘡抗凝因子 (lupus anticoagulant；LA)、抗心磷脂抗體 (anticardiolipin antibodies；aCL) 及抗 β2醣蛋白I抗體 (anti-β2-glycoprotein I antibodies；anti-β2GP I) 等與體內磷脂質結合，可能會引起動、靜脈血栓，造成器官組織傷害，也可能導致懷孕婦女反覆性流產及其他相關的妊娠併發症等，但也有 aPL 存在卻無任何臨床症狀者 (asymptomatic)¹。

抗磷脂質症候群 (antiphospholipid syndrome；APS) 是指由 aPL 所引發的多樣化臨床症狀。APS 為自體免疫疾病，分為原發性抗磷脂質症候群 (無伴隨其他自體免疫疾病)及繼發性抗磷脂質症候群 (合併其他疾病，例如紅斑性狼瘡、類風濕性免疫疾病等)¹。

APS 的病因仍有部分未定論，治療需要考量病人的疾病史與血栓發生的風險層級作調整²。本文主要論述抗磷脂質症候群的致病機轉、臨床表徵。依據病人的症狀與血栓事件的發生選擇治療用藥，以預防血栓的發生、提升疾病治療的有效性與安全性。

貳、 致病機轉

APS 的致病原因可能是 aPL 與內皮細胞 (endothelial cell)、單核球 (monocyte)、血小板 (platelets) 及補體 (complement) 相互作用 (圖一)，影響血液凝結路徑，造成凝固異常。

 

 

產科部分：aPL 干擾 annexin A5 (天然的抗凝劑)，而利於胎盤血栓形成與流產。β2-glycoprotein I 會與胎盤滋養層的細胞 (cytotrophoblast cells) 結合，而被 anti-β2GP I 認定；抗磷脂抗體結合後降低人類絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin；HCG) 的分泌，影響滋養胎盤的能力。再者抗磷脂抗體可能觸發 TLR4* (Toll-like receptor；鐸受體)/MyD88** (myeloid differentiation primary response；髓樣分化反應) 調控的炎症反應，造成胎盤滋養層的損傷²。

參、臨床表徵

動、靜脈血栓和懷孕婦女反覆性流產及其他妊娠併發症是 APS 最主要的兩個臨床表徵。抗磷脂質症候群可能發生在各種血管，臨床症狀呈現多樣化，但特異性低不足以作為 APS 分類標準，將之歸於 APS 的非標準 (non-criteria) 臨床表現 (表一)⁴。

 

表一 抗磷脂質症候群的非標準臨床表現⁴

 

肆、藥物治療

治療 APS 的主要目標是預防血栓的形成，APS 病人原發性和繼發性血栓預防的建議 (表二)，其他綜合症治療整理 (表三)。以下為藥物個論與臨床使用的建議。

 

表二 抗磷脂質症候群的原發性和繼發性血栓預防建議⁵

 

表三 抗磷脂質症候群相關症狀治療建議⁹

 

一、抗凝血藥 (anticoagulants)

防止已形成的血塊擴大及再度形成²，包括：

（一）heparin

分為非片段 (unfractionated heparin；UFH) 及低分子量肝素 (low molecular weight heparin；LMWH)。Heparin 不會穿透胎盤屏障，適用於懷孕婦女⁵。兩者相比：LMWH 療效和便利性較好，不需常規監測凝血功能；然而嚴重腎功能不良的病人建議使用 UFH，因 UFH 經腎臟及肝臟代謝，而 LMWH 幾乎經由腎臟代謝⁵。但使用抗凝血藥時可能有出血的風險，UFH 可用魚精蛋白 (protamine) 快速逆轉，而 LMWH 無法完全可逆。故 APS 的急性血栓，UFH 為首選治療藥物，症狀穩定後再轉換為 LMWH¹。

（二）warfarin

對胎兒有潛在性風險，不建議用於有 APS 的懷孕婦女，須在懷孕六周前停止服用，分娩後再開始服用；但哺乳的婦女可使用。建議作為症狀穩定、非懷孕的 APS 病人長期治療首選藥物¹。臨床治療時經常將 heparin 與 warfarin 同時給藥，重疊四~五天，直到 INR 連續兩天在治療範圍內 (INR 2~3)¹。

二、抗血小板藥 (antiplatelet agents)

（一）aspirin

回顧性研究指出，單獨使用 aspirin 預防 APS 引起的血栓風險無顯著療效¹。但美國胸腔醫學會 (American College of Chest Physicians；ACCP) 建議在 APS 的懷孕婦女使用低劑量 aspirin 合併 LMWH 以增加胎兒活產率，LMWH 用於抗凝治療、低劑量 aspirin 降低子癲前症 (preeclampsia) 的風險⁶。

（二）clopidogrel

對 APS 可能有潛在療效，但無臨床試驗證實其用於 APS 病人的有效性與安全性，故不建議用於 APS 的治療¹。

三、 新型口服抗凝血劑 (novel oral anticoagulants；NOACs 或 direct oral anticoagulants；DOACs)

包括 dabigatran、rivaroxaban、edoxaban、apixaban，此類藥物相較於維他命K拮抗劑 (vitamin K antagonists；VKA)，與食物和藥物有較少的交互作用、不需定期監測⁷；但缺乏臨床試驗、用於 APS 的治療經驗有限，不建議在有動脈血栓或反覆發生靜脈栓塞 (venous thromboembolism；VTE) 的病人使用⁸。Rivaroxaban 在第二、三期比較 warfarin、rivaroxaban 的非劣性試驗，試驗的主要終點為評估測量內源性凝血酶的抗凝效果，然而 rivaroxaban 未達非劣性閾值。經過六個月的追蹤，兩組皆無出血事件，無統計上的差異，故建議 rivaroxaban 可輔助 warfarin 用於血栓性 APS 是有效且安全的，但仍缺乏臨床的療效證據⁹。

四、hydroxychloroquine

具有抗發炎及免疫抑制的效果而用於治療紅斑性狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus；SLE) 的治療；回顧性研究指出 hydroxychloroquine 可降低 SLE 患者動脈和靜脈血栓形成的風險，可能的機制包括調節 aPL 的效果及降低狼瘡的活性⁹。在 SLE 併有 aPL 陽性的患者建議使用 hydroxychloroquine 及低劑量 aspirin (LDA 75-100 mg/day) 作為原發性血栓的預防⁴。目前還沒有高質量的證據支持 hydroxychloroquine 用於原發性 APS，最近第三期的多中心臨床試驗 (NCT01784523) 探討在 aPL 陽性的病人使用 hydroxychloroquine 作為原發性血栓形成的預防以證實臨床療效⁸。

五、statins

除了降血脂的效果也有抗發炎跟抗血栓 (作用在內皮細胞及單核球) 的作用，增加纖維蛋白溶解 (fibrinolysis) 並降低組織因子 mRNA 表達 (與 aPL 相反的效果)。基於現有證據，第14屆抗磷脂抗體國際大會 (the 14th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force) 建議 statins 不適用於沒有高血脂症的 APS 病人，但可用於 APS 併有復發性血栓的病人作輔助療法⁸。

六、其他的治療選擇 (表四)

 

表四 抗磷脂質症候群的新的標靶療法¹⁰

 

（一）B cell-directed therapies

在美國的前瞻性、開放性臨床試驗 (Rituximab in AntiPhospholipid Syndrome；RITAPS) 指出，rituximab 用於原發性 APS 可治療非典型的表現 (如血小板減少症，溶血性貧血和皮膚潰瘍) 但沒有實質上影響 aPL⁹。超過50個個案報告顯示曾使用 rituximab 用於治療疑難病例，如難治性血小板減少症或其他非標準 aPL 表現，災難性抗磷脂抗體症候群 (Catastrophic antiphospholipid syndrome；CAPS；一種罕見且可能致命的突變性 APS，特徵是多個部位突然發生廣泛的微血管血栓，導致多重器官衰竭) 和反覆性 VTE；然而用於 CAPS 治療時會合併抗凝劑，類固醇，血漿交換和 cyclophosphamide，因此難以判斷 rituximab 的單獨療效⁸。

（二） 補體抑制 (Complement inhibition)

第二期臨床試驗 (NCT01029587)，探討 eculizumab (為重組人類源 IgG2/IgG4單株抗體，藉由與 C5補體結合阻斷 sC5b、C5a 的形成，抑制其活化途徑) 用於 CAPS 病史的病人腎移植後防止移植後血栓性微血管病變，初期研究結果顯示可有效降低急性抗體介導的排斥反應的發生率。另一個第二期臨床試驗 (NCT02128269) 使用注射型 ALXN1007 (C5a inhibitor)，用於非標準的 APS 的 aPL 陽性的患者評估其安全性與有效性⁸。

（三）sirolimus

mTOR Kinase Inhibitor，臨床研究探討 APS 的腎臟移植病人，比較 sirolimus 介入的差異，與安慰劑相比沒有血管病變的復發、血管增生減少⁸。

伍、結語

抗磷脂質症候群是一種自體免疫疾病，影響的範圍由輕到重都有可能發生，甚至喪命。目前 aPL 與血栓、產科症狀的病因仍有不明處，主要促進內皮細胞、單核細胞、血小板的活化及組織因子、thromboxane A2過度生成²。Warfarin、heparin、抗血小板劑是 APS 病人血栓預防的標準治療；若對 VKA 過敏或單用抗凝血劑控制不佳時，可考慮使用 DOACs 作為輔助藥物⁶。高風險的產科 APS 病人需用 aspirin、LMWH 合併治療²。其他的治療選擇 hydroxychloroquine、statins、rituximab 等，尚須大型的臨床試驗證實用於 APS 的療效與安全性。控制心血管風險因子搭配藥物治療，以穩定疾病控制，提升生活品質。