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Vol. 35 No.1
Mar. 31 2019
中華民國一○八年三月三十一日出版

Cytarabine 引起認知障礙案例報告


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 鄒毅寰、鄭吉元、陳玉瑩

摘要

高劑量 cytarabine (high-dose araC,HDAC) 常用於急性白血病的治療。HDAC 造成的中樞神經毒性,通常是小腦損傷,其症狀多半輕微且短暫。本文報導一罕見案例,於使用 HDAC 後,引起不可逆的小腦損傷伴隨認知障礙。

關鍵字: 神經毒性、認知障礙、cytarabine、neurotoxicity、cognitive impairment

壹、案例報告

36歲男性被診斷為急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia),依照治療計畫接受連續三天化療,第一天給予methotrexate 1 g/m2,第二、三天每12小時給予高劑量 cytarabine (araC) 3 g/m2。療程結束後的第三天,病人出現運動失調、言語障礙、眩暈、視覺模糊症狀,其腦部電腦斷層和核磁共振、以及腦脊髓液檢測皆正常;第二十天,病人出現中度認知障礙,其簡易智能量表 (Mini-mental state examination,MMSE) 分數為18分 (總分是30分)。追蹤六個月,病人持續出現動作遲緩、言語障礙、步態不穩;認知功能有些許改善,但仍然異常,其 MMSE 分數為23分。

抽血檢查值顯示,病人於治療期間發生急性腎損傷,其血清肌酸酐值 (serum creatinine,sCr) 由治療前的0.6 mg/dL 上升至2.58 mg/dL (第三天化療前的 sCr 值)。

本案例採用 Naranjo score 評估後,認為可能是因 cytarabine 引起神經毒性所致,其 Naranjo score 得分為4分 (表一)。

貳、討論

1970年代開始即使用高劑量 cytarabine (high-dose araC,HDAC) 來治療急性白血病1。HDAC 造成中樞性神經毒性 (neurotoxicity) 是常見的藥物不良反應,若病人接受一天兩次,每次 cytarabine 3 g/m2 的治療,其發生率可高達25%2。HDAC 引起的神經毒性,通常是小腦損傷,常見的症狀有運動失調 (ataxia)、言語障礙 (dysarthria)、眩暈 (vertigo) 等,其症狀多半輕微且短暫,但是仍有嚴重致死案例發生。HDAC 引起認知障礙 (cognitive impairment) 則十分少見。本案例於使用 HDAC 後,發生不可逆的小腦損傷伴隨認知障礙是相當罕見的案例。

根據過去的報導,HDAC 造成神經毒性的危險因子有:腎功能不良、年齡大於49歲、男性、HDAC 累積劑量超過48 g/m2、患有中樞神經系統疾病、鹼性磷酯酶 (alkaline phosphatase) 正常上限值三倍等3,其中腎功能不良尤其重要。Smith 等人的回溯性研究發現,腎功能不良的病人接受一天兩次的 HDAC 治療,發生神經毒性的機會可高達55%,而正常腎功能者為7%2。HDAC 劑量也與神經毒性發生率有關,一天兩次3 g/m2 HDAC,發生神經毒性的機會比一天兩次2 g/m2來得高 (25% vs. 8%)。因此,對於腎功能不良者,使用 HDAC 應減低其劑量。根據 Damon 等人的建議,若 sCr 2.0 mg/dL 或治療過程中 sCr 上升 1.2 mg/dL 時,HDAC 劑量應下降至每日0.1 g/m2,以避免神經毒性的發生3。本案例在治療的第三天 sCr 上升至2.58 mg/dL,根據先前研究的建議,確實應該調整劑量,仍然使用 cytarabine 每日6 g/m2的劑量並不適當。推測本案例發生急性腎損傷的原因,可能是第一天使用高劑量 methotrexate 所致。故建議今後在使用這個治療計畫時, 應在第二及第三天施打 cytarabine 前,應先測病人的 sCr 值,評估病人的腎功能,然後再決定給予 cytarabine 的劑量,腎功能不佳者,甚至需要先暫停給予 cytarabine。

Cytarabine 造成神經毒性的機轉並非來自 cytarabine 本身,其去胺化 (deamination) 代謝物 uracil arabinoside (AraU) 才是元兇4。研究顯示,腎功能不良者在多次注射 HDAC 後,AraU 會逐漸蓄積在腦脊髓液中,且累積的多寡與 cytarabine 的劑量呈正相關4,5。至於 AraU 是如何造成神經損傷,其真正機轉不明。此外,Vaughn 等人曾報導一名接受 HDAC 治療後發生急性大腦及小腦損傷的病人,從該患者的腦部核磁共振檢查,發現其大腦額葉、枕葉及頂葉的白質出現散佈性的高強度訊號,且小腦組織的顯微鏡檢查也發現蒲金氏細胞 (Purkije cell) 減少6。本案例的腦部影像學及腦脊髓液檢測皆正常,因此可排除癌症之腦部轉移和中樞神經系統感染的可能性。本案例經 Naranjo score 評估後,認為可能是 cytarabine 引起神經毒性,其 Naranjo score 得分為4分 (表一)。

 

表一 本案例的 Naranjo score 評估分數

 

參、結論

本案例使用 HDAC 導致不可逆的小腦損傷伴隨認知障礙是相當罕見的案例。期望藉此案例來提醒醫療人員,當病人在接受 HDAC 治療期間,務必要監測腎功能,一旦發現腎功能惡化就應調整 cytarabine 的劑量,以避免其神經毒性的發生。

 

 

Cytarabine Associated Cognitive Impairment: A Case Report

I-Huan Tsou, Chi-Yuan Cheng, Yuk-Ying Chan
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou

Abstract

High-dose cytarabine (high-dose araC, HDAC) is generally used to treat acute leukemia. HDAC may cause central neurotoxicity mainly involved cerebellum, and the symptoms of neurotoxicity are usually mild and transient. We reported a rare case of HDAC associated irreversible cerebellar toxicity and accompanied with cognitive impairment.

參考資料:

1.Reese ND, Schiller GJ: High-dose cytarabine (HD araC) in the treatment of leukemia: a review. Current Hematologic Malignant Reports 2013;8:141-8.

2. Smith GA, Damon LE, Rugo HS, et al: High-dose cytarabine dose modification reduces the incidence of neurotoxicity in patients with renal insufficiency. Journal of Clinical Oncology 1997;15:833-9.

3. Damon LE, Mass R, Linker CA: The association between high-dose cytarabine neurotoxicity and renal insufficiency. Journal of Clinical Oncology 1989;7:1563-8.

4. Lindner LH, Ostermann H, Hiddemann W, et al: AraU accumulation in patients with renal insufficiency as a potential mechanism for cytarabine neurotoxicity. International Journal of Hematology 2008;88:381-6.

5. Damon LE, Plunkett W, Linker CA: Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine and 1-beta-D-arabinofuranosyluracil following the repeated intravenous administration of high- and intermediate-dose 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine. Cancer Research 1991;51:4141-5.

6. Vaughn DJ, Jarvik JG, Hackney D et al. High-dose cytarabine neurotoxicity: MRI findings during the acute phase. American Journal of Neuroradiology 1993;14:1014-6.

 

通訊作者:鄒毅寰/通訊地址:桃園市龜山區復興街5號

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