139
Vol. 35 No.2
Jun. 30 2019
中華民國一○八年六月三十日出版

生物製劑用於慢性呼吸道疾病的現況


高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥劑部藥師
施心筑、黃子毓、曾湘涵、劉金茹、鐘堂嘉

摘要

慢性呼吸道疾病包括氣喘 (asthma) 與慢性阻塞性肺病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)。隨著醫療科技的進步,除了傳統的吸入型藥品,近年來也增加了單株抗體可供選擇。目前台灣核准治療氣喘的單株抗體有 omalizumab 與 mepolizumab,由於這2種藥品機轉與免疫相關,但與感染相關的副作用也被受到相當的關注,目前的文獻中並沒有發現感染發生率偏高的情形,但若在寄生蟲盛行地區使用這類藥品則仍需注意。由於氣喘與慢性阻塞性肺病的機轉有重疊的部份而且相互影響,因此也有文獻研究治療氣喘的單株抗體對慢性阻塞性肺病的治療效果。綜合目前的文獻報告指出,omalizumab 與 mepolizumab 可以降低氣喘病人急性惡化事件的發生率,但對慢性阻塞性肺病的病人則沒有顯著效果。

關鍵字: omalizumab、mepolizumab、慢性呼吸道疾病、氣喘、COPD

壹、前言

慢性呼吸道疾病包含氣喘 (asthma) 與慢性阻塞性肺病 (COPD),這2種疾病異質性高,症狀有時卻又具有重疊性,因此臨床上也有依照病人的可治療特質 (treatable traits) 給予個人化治療的觀點。根據衛生福利部統計:105年慢性下呼吸道疾病死亡人數為6787人,每十萬人口粗估死亡率占28.9人,較前一年度增加6.3%,在十大死因中排行第七。Global Burden of Disease (GBD) 2015年的資料顯示氣喘病人的死亡人數約40萬人,比1990年下降了26.7%;慢性阻塞性肺病的病人死亡人數約320萬人,比1990年上升了11.6%,這樣的結果可能與診斷方式的進步、抽菸盛行、人口老化都有其相關性1

當呼吸道上皮細胞受到過敏原或空氣中的汙染物質刺激引起發炎反應時,細胞內會產生與發炎反應相關細胞激素,例如介白素5 (interleukin-5, IL-5)、介白素13 (interleukin-13, IL-13),前者與嗜伊紅性白血球 (eosinophil) 的生長、分化及移動至發炎部位有關,後者則與痰液過度分泌、呼吸道發炎相關 (圖一)2。氣喘病人大部分是嗜伊紅性白血球與抗免疫球蛋白 E (immunoglobulin E, IgE) 的表現較顯著;慢性阻塞性肺病的病人雖然是嗜中性球 (neutrophil) 與巨噬細胞 (macrophage) 表現較高,但大約在30%-40%的病人身上可觀察到痰液中仍有嗜伊紅性白血球上升的情形3。根據研究觀察結果,嚴重慢性阻塞性肺病的病人群體中,血液中嗜伊紅性白血球上升的群體的再入院率提高了3倍以上;而針對嗜伊紅性白血球路徑發炎反應的治療方式可以降低了62%的慢性阻塞性肺病病人嚴重惡化情形。對於嗜伊紅性白血球的數量多高才算是表現較高,目前沒有共識或定論,正常血中嗜伊紅性白血球約0.5-7.5%,目前研究中以2%作為閾值者居多4

由於嗜伊紅性白血球在氣喘與慢性阻塞性肺病的機轉中皆有其參與的作用機轉,雖然在慢性阻塞性肺病的病人身上嗜中性球表現度較高,但依照過往研究顯示嗜伊紅性白血球的表現程度與急性惡化有關,抑制該發炎反應路徑的治療方式也可降低再入院率,因此近年來有研究探討是否能夠藉由抑制嗜伊紅性白血球相關的發炎路徑,達到同時可治療氣喘與慢性阻塞性肺病的效果。

 

138-006.tif

圖一 呼吸道發炎機轉路徑2

 

貳、抗免疫球蛋白 E (IgE) 單株抗體

抑制 IgE 可以間接阻斷嗜伊紅性白血球相關的發炎反應路徑,進而降低急性惡化的發生率,台灣目前核准上市的藥品為 omalizumab (Xolair)。Omalizumab 是一種人類化單株抗體 (humanized monoclonal antibody),藉由與 IgE 結合而降低血中游離態 IgE,以減少過敏反應的啟動,降低組織胺、白三烯素、細胞激素等物質的釋出,進而降低相關的過敏反應:包括呼吸道腫脹、支氣管收縮、黏液產生……等。健保適應症為過敏性氣喘之附加療法,用於改善已接受高劑量吸入性類固醇製劑及長效乙二型作用劑 (long-acting beta-2 agonist, LABA) 治療後仍有頻繁的日間症狀或夜間覺醒並具有多次重度氣喘惡化紀錄之持續性重度過敏性氣喘成人、青少年及兒童 (6歲及以上) 的氣喘控制。這些氣喘病人必須有經由皮膚測試或體外試驗顯示其對長期空氣中過敏原呈陽性且肺功能降低 (FEV1 < 80%)。但僅適用於證實為 IgE 媒介型之氣喘病人。使用方式為每2-4週皮下注射1次,劑量由病人體重及其血清中的 IgE 濃度決定,原則上體重愈重,IgE 愈高,則使用劑量愈大。副作用主要為注射部位的局部反應,多在注射後1小時內發生,且發生率隨著藥品使用次數的增加而降低。2014年時,美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 說明 omalizumab 具有略微增加嚴重心血管事件的風險。一項觀察型世代研究 (cohort study) 中分析了5007位使用 omaliuzumab 的病人、以及2829位控制組病人,結果發現使用 omalizumab 的病人發生心血管事件的機率為1.34%、動脈栓塞的機率為0.666%,控制組發生率分別為0.81%與0.464%。雖然結果顯示 omalizumab 會略微增加發生心血管與動脈栓塞事件的機率,但由於使用 omalizumab 的病人為嚴重氣喘病人,本身健康狀況比較不好,無法完全排除病人身體狀況造成心血管事件發生的可能性,所以並未建議依此做出任何治療指引上的調整5

在1篇2014年的系統性文獻回顧 (systematic review) 中,觀察到 omalizumab 可以降低急性惡化、減少病人送急診與住院治療的次數,但對於肺功能改善方面目前研究結果並不一致,有些研究結果顯示與控制組相比無顯著差異,有些則顯示有改善。除改善臨床症狀與降低入院頻率外:在其他研究中也觀察到使用 omalizumab 後,病人的類固醇使用劑量亦有下降的趨勢,並且改善了病人的生活品質6。Omalizumab 可以降低血清中的嗜伊紅性白血球數量,而目前研究發現嗜伊紅性白血球數量下降的幅度與臨床上的治療效果具有一定的關聯性7。在1篇觀察了872位嚴重過敏性氣喘性病人的回溯性研究中,在治療前將病人依照嗜伊紅性白血球的數量分組,觀察使用 omalizumab 的效果,發現2組的治療效果沒有顯著差異8。綜合以上結果,病人嗜伊紅性白血球的高低不影響 omalizumab 的治療效果,但治療後下降的幅度也許可作為預測治療效果的參考。

參、 抗介白素5 (interleukin-5, IL-5) 單株抗體

IL-5是嗜伊紅性白血球生長、分化、移動至發炎部位等過程中所需的關鍵細胞激素,因此藉由抑制 IL-5也可達到抑制嗜伊紅性白血球活化的效果。Mepolizumab 是一種人類化單株抗體 (humanized monoclonal antibody),藉由與 IL-5結合抑制其生物活性,進而降低嗜伊紅性白血球的生成作用與存活能力,抑制相關發炎反應。台灣目前核准上市的藥品為 mepolizumab (Nucala)。Mepolizumab 的適應症為嗜伊紅性白血球表現型 (血中濃度 > 300 eosinophils/μL) 的嚴重氣喘且控制不佳 (severe refractory eosinophilic asthma) 之成年人病人之附加支持治療,目前 mepolizumab 沒有健保給付,需自費使用,用法為每月皮下注射1次,每次100 mg。較常見的副作用包含頭痛、注射部位局部反應。

依據一項收案61位、針對嚴重氣喘且嗜伊紅性白血球表現活躍的病人之研究,其結果顯示使用 mepolizumab 的病人跟控制組比較下,可以降低約43%急性惡化的機率9。在另一項收案621位病人的研究中,將其藥品投與劑量分為每月75 mg、250 mg 與750 mg,觀察發生急性惡化的次數,發現相較於控制組每年平均2.4件,使用 mepolizumab的組別發生急性惡化的次數分別為1.24件、1.46件、1.15件,降低比率分別為48%、39%、52%。雖然結果與藥品劑量未成線性關係,但可觀察到 mepolizumab 可以降低急性惡化的發生率10

肆、Omalizumab 與 mepolizumab 比較

一、治療效果

在一篇網路統合分析 (network meta-analysis) 研究中,嘗試比較 omalizumab 與 mepolizumab 在治療上的差異。結果顯示在改善生活品質的部份,omalizumab 效果較好,但改善的程度尚未達臨床上具顯著改善的定義;而在疾病的控制、肺功能、急性惡化等指標的觀察結果比較後發現2種藥品沒有顯著差異。作者也提及由於收案的研究差異性高,所以無法就結果給予一個明確的定論11

二、發生感染的風險

由於 omalizumab 與 mepolizumab 機轉皆為抑制免疫系統相關的藥品,在藥理機轉的推論下,發生感染的機率可能會提高。所以臨床使用上是否會增加病人發生感染的機率也是許多研究探討的重點。

Omalizumab 的研究試驗中,只有1個針對蕁麻疹病人的研究結果顯示發生上呼吸道感染的比例較高 (實驗組7.1%,控制組2.4%),在上市後研究資料顯示使用 omalizumab 與免疫抑制相關的不良反應沒有明確的關聯性。就藥理機轉推測,使用 omalizumab 可能會提高蠕蟲感染的機率,但在臨床試驗中僅發生1例。然而執行臨床試驗收案的地區大多為非寄生蟲感染盛行的區域,因此若是在寄生蟲感染發生率較高的地方、或者病人在該地區長期居住,使用 omalizumab 時仍建議仔細觀察或者事前投與抗寄生蟲藥物。

Mepolizumab 的研究試驗中,實驗組與控制組發生感染事件的機率則沒有顯著差異,但在其中2個不同的試驗中各有1位發生帶狀皰疹 (herpes zoster) 的例子。在1篇統合分析論文 (meta-analysis) 中提及上呼吸道感染是較常見的感染症狀,但在其他數篇隨機分派臨床試驗 (randomized control trial, RCT) 中,使用 mepolizumab 與安慰劑發生感染事件的機率並無顯著差異。由於試驗對象有些為原先便固定使用免疫抑制相關藥品的病人,加上 mepolizumab 上市時間較短,對於是否會增加發生感染的風險,可能還需要累計進行更多的資料以進行分析。目前使用 mepolizumab 並無建議需要特別對預防感染做任何處置,但由於藥品上市時間較短,仍建議定期觀察,避免發生極少數比例的不良反應12

伍、用於慢性阻塞性肺病的研究現況

Omalizumab 目前僅有對於氣喘與慢性阻塞性肺病症狀重疊的病人的研究觀察,結果皆有改善,但收案人數很少、且包含症狀重疊之病人,因此無法確認在單純慢性阻塞性肺病病人的治療效果13,14

Mepolizumab 對於慢性阻塞性肺病效果如何,目前有2個第三期的試驗對此進行研究。2個試驗收案人數分別為837與675人,其中94%的病人疾病等級被歸為 Gold (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) 指引中的 group D。這些病人皆接受吸入性類固醇、長效吸入型乙二型交感神經刺激劑或長效吸入型抗膽鹼劑的治療,再加上 mepolizumab 或安慰劑。其中1個試驗中依照 mepolizumab 的劑量又分為100 mg 與300 mg 兩組,另1個試驗則是在試驗前檢測病人血清中嗜伊紅性白血球的數量,以利後續分析。2個試驗的結果皆顯示使用 mepolizumab 與控制組相比,無論是 mepolizumab 不同劑量 (100 mg、300 mg) 的組別或者是病人本身嗜伊紅性白血球數較高的組別,其肺功能、急性惡化事件的發生率以及副作用與控制組並無顯著差異,並且在急性惡化事件的發生率部份,mepolizumab 高低劑量的組別結果並未呈現線性關係。作者在文章中也探討造成這樣結果的可能其他影響因素,包括其他疾病造成的影響、病人同時使用類固醇、病人對吸入劑型的依順性造成的間接影響、收案不易……等等。但就試驗結果來說,mepolizumab 對慢性阻塞性肺病的效果看來並不明顯15

陸、結論

慢性呼吸道疾病的死亡人數逐年上升,且對醫療照護上也是一大負擔,更造成許多病人生活品質的降低。除了傳統的吸入性藥品外,近年來也多了單株抗體可以選擇。在嚴重氣喘病人或者氣喘與慢性阻塞性肺病之病徵重疊的病人,也許可以依照 IgE 或者嗜伊紅性白血球的表現情形考慮附加 omalizumab 或者 mepolizumab。雖然氣喘與慢性阻塞性肺病的致病機轉部份具有重疊或相互影響的情形,但也有許多不一樣的地方,omalizumab 用於單純慢性阻塞性肺病病人的效果缺乏相關研究,而 mepolizumab 的效果並不明顯。但關於抗嗜伊紅性白血球活化機轉的相關藥物仍有許多人探討用於慢性阻塞性肺病的效果,其中包含部份國外已上市用於氣喘的其他單株抗體。就目前的研究可以觀察到抑制嗜伊紅性白血球活化路徑的機轉對氣喘有治療效果,但對於慢性阻塞性肺病的治療效果,仍需更多的臨床研究來證實。

 

 

The Biological Agnets in Chronic Respiratory Disease

Hsin-Chu Shih, Tz-Yu Huang, Siang-Han Tseng, Jing-Ru Liou, Tang-Chia Chung
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Hospital,
Kaohsiung Medical University

Abstract

Chronic respiratory diseases include both asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). With the advancement of medical technology, in addition to traditional inhaled drugs, monoclonal antibodies (mAb) have also been added in recent years. As present, the monoclonal antibodies approved for asthma treatment in Taiwan are omalizumab and mepolizumab. Because the effects of these two drugs are related to immunity, attention should be paid to the side effects associated with infection. In the current literature, these is no evidence of an increase in the incidence of infection. However, in areas where parasites are prevalent, the use of such drugs still requires attention. Due to the overlap of asthma and chronic obstructive pulmonary disease pathogenesis, it will affect each other. And about 15% of patients have these two disease symptoms are the same time, so there are also literatures studying the effect of these drugs on the treatment of chonic obstructive pulmonary disease.

參考資料:

1.Barnes PJ. Cellular and molecular mechanisms of asthma and COPD. Clin Sci (Lond). 2017;131(13):1541-1558.

2. de Groot JC, Ten Brinke A, Bel EH. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open Res. 2015 Sep 23;1(1).

3. Collaborators GCRD. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir Med. 2017;5(9):691-706.

4. 台灣胸腔暨重症加護醫學會:台灣肺阻塞臨床照護指引。2017年。

5. Iribarren C, Rahmaoui A, Long AA, et al: Cardiovascular and cerebrovascular events among patients receiving omalizumab: Results from EXCELS, a prospective cohort study in moderate to severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1489-1495.e1485.

6. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014(1):CD003559.

7. Massanari M, Holgate ST, Busse WW, Jimenez P, Kianifard F, Zeldin R. Effect of omalizumab on peripheral blood eosinophilia in allergic asthma. Respir Med. 2010;104(2):188-196.

8. Humbert M, Taillé C, Mala L, Le Gros V, Just J, Molimard M. Omalizumab effectiveness in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the STELLAIR study. Eur Respir J. 2018.

9. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, et al: Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2009;360(10):973-984.

10. Pavord ID, Korn S, Howarth P, et al: Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012;380(9842):651-659.

11. Nachef Z, Krishnan A, Mashtare T, Zhuang T, Mador MJ. Omalizumab versus Mepolizumab as add-on therapy in asthma patients not well controlled on at least an inhaled corticosteroid: A network meta-analysis. J Asthma. 2018;55(1):89-100.

12. Winthrop KL, Mariette X, Silva JT, et al: ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune effector molecules [II]: agents targeting interleukins, immunoglobulins and complement factors). Clin Microbiol Infect. 2018.

13. Tat TS, Cilli A. Omalizumab treatment in asthma-COPD overlap syndrome. J Asthma. 2016;53(10):1048-1050.

14. Yalcin AD, Celik B, Yalcin AN. Omalizumab (anti-IgE) therapy in the asthma-COPD overlap syndrome (ACOS) and its effects on circulating cytokine levels. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2016;38(3):253-256.

15. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al: Mepolizumab for Eosinophilic Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2017;377(17):1613-1629.

 

通訊作者:鐘堂嘉/通訊地址:高雄市三民區十全一路100號

服務單位:高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥劑部藥師/聯絡電話:(O) 07-3121101 ext 7192