急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 由於病程進展迅速，早期發現可藉由化學療法或化學療法結合標靶治療得到有效緩解，但接受治療後有可能再度復發使病情惡化，blinatumomab 為新一代免疫療法藥品，經臨床證實能治療費城染色體陰性復發或頑固 B 細胞前驅因子之急性淋巴性白血病。

關鍵字：急性淋巴性白血病、免疫療法、blinatumomab、Acute lymphoblastic leukemia、ALL、immunotherapy

壹、前言

白血病又稱作血癌，為骨髓生成過多、且分化不成熟白血球細胞所造成的疾病。因為不成熟的白血球數過多，導致正常白血球數量降低，病人容易出現倦怠感、出血等症狀，甚至增加感染風險¹。在104年臺灣癌症年報的數據顯示，約有1,956名初診病人被診斷出有白血病；急性淋巴性白血病比急性骨隨性白血病較好發於孩童，且男性發生的比率高於女性²。目前白血病主要常見有四種類型，分別為急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)，急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia, AML)，慢性淋巴性白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 與慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML)¹。

貳、急性淋巴性白血病簡介

一、病因

造成急性淋巴性白血病的病因有許多說法，最主要為基因變異影響，常被討論的基因變異有 ETV6-RUNX1, BCR-ABL1, iAMP21及異常雙倍染色體等等，這些不正常的基因變異都有可能導致急性淋巴性白血病的發生³。

二、症狀

常見的症狀有發燒、貧血、倦怠、頭暈、心悸、呼吸困難、出血、縱膈腔腫塊、骨頭疼痛與瀰漫性血管內凝血等⁴。

三、診斷

主要會先了解病人過去病史後，做初步理學檢查、骨髓穿刺、切片檢查、電腦斷層掃描或超音波掃描，最後依據臨床狀況及相關檢驗報告數值診斷⁵。

四、治療

依據世界衛生組織分類，急性淋巴性白血病可分成三種亞型：B細胞前驅因子急性淋巴白血病 (precursor B cell ALL)、成熟B細胞急性淋巴白血病 (mature B cell ALL) 和T細胞前驅因子急性淋巴白血病 (precursor T cell ALL)；其中B細胞前驅因子急性淋巴白血病於成人最常見。根據美國國家癌症資訊網 (NCCN) 治療指引，目前急性淋巴性白血病治療方式有化學治療、化學治療結合標靶治療、免疫療法以及骨髓移植。Blinatumomab 適用治療費城染色體陰性復發或頑固B細胞前驅因子之急性淋巴性細胞白血病成人病人^6-7。

參、 Blinatumomab 於急性淋巴性白血病治療

一、機轉

Blinatumomab 屬於免疫療法，透過活化病人自身免疫功能，使癌細胞被破壞。Blinatumomab 本身具有雙特異性T細胞接合器，藉由引導體內 CD3 T 細胞，以 CD19 B 細胞為目標進行連結，進而活化內生的T細胞。活化的T細胞會影響癌細胞的突觸生成，進而增加細胞黏附分子、產生細胞溶蝕蛋白、釋出發炎性細胞激素，使 CD19的細胞再導向溶解死亡⁷。

二、使用劑量

Blinatumomab 單次週期為靜脈連續輸注28天，之後停藥14天，總共42天為一個週期，一個療程為2個週期的引導治療後，再接著3個週期的鞏固治療。使用2個週期治療且達到完全緩解 (CR) 病人經評估風險效益後，最多可額外接受3個週期的鞏固治療。Blinatumomab 在45 kg 以上的病人，第1治療週期的1-7天給予9 mcg/day，8-28天給予28 mcg/day，29-42天停藥完成第1週期，後續週期1-28天給予28 mcg/day，29-42天停藥後，再評估病人狀況⁸。

三、劑量調整

（一）出現下列狀況應立即暫停給藥

1.第3級細胞激素釋放症候群、腫瘤溶解症候群。2.第3級神經毒性。3.第3級肝酵素增高。4.第3級其他臨床不良相關反應⁸。

（二）出現下列狀況應永久停止給藥

1.第4級細胞激素釋放症候群、腫瘤溶解症候群。2.第4級神經毒性或痙攣發作。3.第4級肝酵素增高。4.第4級其他臨床不良相關反應⁸。

上述分級根據美國國家癌症研究院不良反應常用術語標準第 4.0版分級，嚴重屬於第3級，危及性命屬於第4級。

（三）不確定是否調整劑量

1.肝功能不良病人目前無相關研究文獻說明劑量是否需調整；2.輕度、中度腎功能不良病人無須調整使用劑量，3.重度腎功能不良病人，目前無相關研究文獻說明劑量是否需調整⁸。

四、配製方式

Blinatumomab 藥品包裝內含 IV 溶液穩定劑和 blinatumomab 凍晶粉末瓶，溶液穩定劑先加入預計用藥的 IV 袋，穩定劑加入 IV 袋可防止藥物沾黏於軟袋和管線。IV 袋限用不含 diethylhexylphthalate (DEHP-free) 的 PVC、polyolefin 或 ethyl vinyl acetate (EVA) 材質的輸注袋以及符合美國藥典之0.9%氯化鈉注射液。Blinatumomab 使用3 mL 符合美國藥典的無菌注射用水沿管壁緩緩注入，不可直接加到凍晶粉末，配製和輸注前，須注意配製溶液是否沉澱或起霧，若有切勿使用。最後將配製好的 blinatumomab 加入已含有溶液穩定劑之0.9%氯化鈉注射液中完成配製。(注意：溶液穩定劑不可加直接加在 blinatumomab 凍晶粉末瓶，會直接讓 blinatumomab 失去作用)⁸。

五、藥物動力學

清除率為2.92 L/hr，半衰期為2.11小時⁸。

六、常見不良反應

發燒、頭痛、周邊水腫、嗜中性球低下合併發燒、噁心、低血鉀、便秘等⁸。

七、交互作用

目前無正式 blinatumomab 與其他藥物交互作用相關文獻，但開始接受治療後會有短暫細胞激素釋出可能會抑制 CYP450酵素，為處理可能出現相關不良反應，建議併用 CYP450代謝藥物時做毒性 (如：warfarin) 或濃度 (如：cyclosporine) 監測，根據監測結果調整藥物劑量⁸。

八、孕婦

目前無 blinatumomab 用於孕婦相關文獻，但仍不建議孕婦使用，根據藥物作用機轉，懷孕婦女使用可能會對胎兒造成傷害；具有生育能力的婦女，在治療期間和施打最後一劑 blinatumomab 後之48小時內均須避孕⁸。

九、 Blinatumomab 於急性淋巴性白血病治療效果

2015年刊登於國際期刊 (The Lancet Oncology) 之開放、多中心的單組第二期臨床試驗，收錄18歲以上且為費城染色體陰性之復發型或頑固型B細胞前驅因子 ALL 病人，總共收錄189人。給藥方式為連續輸注且第1-7天給予9 mcg/day，第8-28天給予 28 mcg/day，之後休息14天完成第1個週期，當接受完2個週期的治療達到完全緩解 (CR) 或完全緩解且部分血液中血球回復 (CRh) 才可接受額外第3個週期以上的治療。試驗的療效指標為完全緩解比率、完全緩解持續時間、完成2個週期微量殘留病灶 (MRD) 為陰性，結果顯示在前2個週期達成 CR 或 CRh 人數比率為43%，無復發存活期中位數為5.9個月，整體存活期中位數為6.1個月⁹。

十、健保給付

Blinatumomab 目前尚未納入健保給付，而衛生福利部核可適應症為費城染色體陰性復發或頑固B細胞前驅因子之急性淋巴性細胞白血病成人病人。

肆、結論

急性淋巴性白血病由於病程進展快速，早期發現治療有助於病程緩解，但因為治療後仍有可能出現復發狀況，Blinatumomab 提供了一項新的治療選擇，藉由增強體內免疫反應，使病情能達到緩解，但免疫療法仍需考慮過度增強免疫系統的影響，使人體傷害降到最低，療效和生活品質才能達到最佳。