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Vol. 35 No.3
Sep. 30 2019
中華民國一○八年九月三十日出版

概述血色素沉著症


美迦藥局藥師 郭廷濠

摘要

血色素沉著症係為一鐵質平衡障礙疾病,本文主要探討遺傳性血色素沉著症,其主要為第六條染色體短壁 HFE 基因發生異常所致之體染色體隱性疾病,會干擾肝抑鐵素對鐵質的調控。由於病生理致病機轉更加明瞭,肝抑鐵素亦在鐵質調控上扮演著十分重要的角色,目前治療上仍以靜脈切開術為主流,但肝抑鐵素相似物之治療在未來仍十分具有發展潛力。

關鍵字:血色素沉著症、C282Y、hepcidin、青銅色糖尿病、靜脈切開術

壹、前言

血色素沉著症 (haemochromatosis) 為一種鐵質平衡障礙疾病,由於過量鐵質吸收而造成異常沉積,鐵質過量沉積可大致分為三大種類,遺傳所致為第一類,第二類為續發性以及其他種類1,而本文主要著重於遺傳因素造成之血色素沉著症。

遺傳性血色素沉著症主要為第六條染色體短臂 (chromosome 6p) 之 HFE 基因 (HFE gene) 發生異常所致2,是一體染色體隱性疾病,具種族特異性,以白種人最為常見,盛行率約為0.5%至0.4%1,其中,以該基因第845位的鳥糞嘌呤 (G) 被腺嘌呤 (A) 取代之單點突變 (single point mutation) 造成 HFE 蛋白第282位半胱胺酸 (cysteine) 換成酪氨酸 (tyrosine) 最為常見,表示法為 C282Y,次常見者為 HFE 基因第187位鳥糞嘌呤 (G)取代胞嘧啶 (C),造成蛋白之第63位組胺酸 (histidine) 變為天冬氨酸 (aspartic acid),為 H63D2,其他則有 HFE 蛋白第65位絲胺酸 (serine) 取代半胱胺酸 (cysteine) 之 S65C1

貳、血色素沉著症的型態與臨床表現

一、遺傳性血色素沉著症

(一)第一型 (type 1)

第一型血色素沉著症係由兩 C282Y 突變之同型合子 (homozygous) 所組成最為常見,為 HFE 相關血色素沉著症,該基因在肝抑鐵素 (hepcidin) 之調節上扮演著角色,即上述常見於白種人之類型3,C282Y 同型合子突變佔遺傳性血色素沉著症之80至85%,其他為 C282Y/H63D 或 C282Y/S65C 之異型合子 (heterozygote)1

(二)第二型 (type 2)

第二型血色素沉著症為非 HFE 相關血色素沉著症 (non HFE haemochromatosis) 可再細分為2A與2B,2A係由第一條染色體之 HJV 基因,或稱 HFE2,為負責編碼鐵調素 (hemojuvelin) 者發生異常所致,而2B為第十九條染色體之 HAMP 基因異常,其為肝抑鐵素 (hepcidin) 之編碼者2,3

(三)第三型 (type 3)

第三型血色素沉著症也是非 HFE 相關血色素沉著症,為第七條染色體之 TFR2,負責編碼運鐵蛋白 (transferrin) 受體蛋白2的基因異常所致2,3

(四)第四型 (type 4)

第四型血色素沉著症為第二條染色體的 SLC40A1,或稱 FPN1異常導致,其負責鐵轉運蛋白 (ferroportin) 之編碼2,3

(五)第五型 (type 5)

第五型血色素沉著症是 FTH1基因發生異常所致,為非洲人種之鐵質過度沉積1,此類型較少被討論。

二、續發性血色素沉著症

續發性血色素沉著症之成因有鐵質過度沉積貧血,如:海洋性貧血 (thalassemia)、含鐵血球芽細胞貧血 (sideroblastic anemia)、溶血性貧血 (hemolytic anemia)、再生不良性貧血 (aplastic anemia) 等,慢性肝臟疾病如:B型肝炎、C型肝炎、酒精性肝臟病、非酒精性脂肪肝病 (nonalcoholic fatty liver disease;NAFLD) 及緩發性皮膚病變紫質症 (porphyria cutanea tarda;PCT),另外,丙酮酸鹽激酶缺乏 (pyruvate kinase deficiency)、注射鐵劑 (iron-dextran injections) 及長期血液透析 (hemodialysis) 亦可造成續發性血色素沉著症1

三、其他

其他類型有新生兒鐵質過度沉積 (neonatal iron overload)、遺傳性銅藍蛋白缺乏症 (aceruloplasminemia) 及先天性無鐵傳遞蛋白質貧血 (congenital atransferrinemia) 等1

四、臨床表現

血色素沉著症之臨床表現有許多非特異性症狀,如:疲倦 (fatigue),最為常見3、肝化學檢測異常 (abnormal liver chemistry tests)、右上腹痛、關節痛 (arthralgias)、軟骨鈣質沉著病 (chondrocalcinosis)、勃起不全 (impotence)、性慾降低 (decreased libido)、糖尿病以及心臟衰竭等1

肝臟,作為主要貯存鐵質的器官,受到的傷害首當其衝,最常見的症狀是肝腫大(hepatomegaly),且不同於其他肝臟疾病 (如病毒性肝炎等),血色素沉著症所造成之肝臟硬化 (cirrhotic livers) 肝功能仍為正常,這解釋了血色素沉著症極少發生肝臟衰竭 (liver failure) 的症狀3,另外,因鐵質大量沉積於硬化之肝臟並常伴隨糖尿病的出現,而得青銅色糖尿病 (bronze diabetes) 之名2

參、 血色素沉著症的病生理學及致病機轉

鐵質的吸收始於腸道,腸細胞 (enterocyte) 藉由二價陽離子轉運蛋白1(divalent cation transporter;DMT1) 將二價鐵送入,再由位於底側膜 (basolateral membrane) 之鐵轉運蛋白運送至血漿,二價鐵會被腸細胞上的膜鐵轉運輔助蛋白 (hephaestin) 以及在血漿中之細胞藍蛋白 (ceruloplasmin) 氧化成三價鐵進而與運鐵蛋白結合形成完全運鐵蛋白 (holotransferrin),完全運鐵蛋白可將三價鐵運送至各種細胞作利用,其中主要使用者為紅血球母細胞 (erythroblasts)3,當完全運鐵蛋白之量過多時,會使肝細胞 (hepatocyte) 上之運鐵蛋白受體蛋白2 (TFR2) 飽和,此時遺傳性血色素沉著蛋白 (HFE) 對運鐵蛋白受體蛋白2較具親和力,而接上運鐵蛋白受體蛋白2會活化促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase;MAPK)/胞外訊息調控激酶 (extracellular signal-regulated kinase;ERK) 訊息傳遞路徑,調節前述之 HAMP 基因而使肝抑鐵素的轉譯量增加4,肝抑鐵素,為一種肝細胞分泌之鐵質調節胜肽 (iron-regulated peptide),可調節鐵轉運蛋白之活性,當肝抑鐵素與鐵轉運蛋白結合時,會導致鐵轉運蛋白內化 (internalization) 及降解 (degradation),來影響血漿的鐵含量,即肝抑鐵素的量增加時,會降低鐵轉運蛋白運送鐵質之功能,當血漿鐵質含量上升,而致使運鐵蛋白達到飽和 (圖一),過多的鐵質就會形成非運鐵蛋白結合鐵 (non-transferrin-bound iron) 而造成細胞毒性傷害3。完全運鐵蛋白之量過低時,遺傳性血色素沉著蛋白傾向結合運鐵蛋白受體蛋白1,此時運鐵蛋白受體蛋白2並不會被活化,因此,HAMP 基因不會增加肝抑鐵素的轉譯量,鐵質的吸收便不會被影響4

另外,當細胞之鐵質含量過高時,會增加肝臟細胞分泌骨型態發生蛋白 (bone morphogenetic protein;BMP),骨型態發生蛋白會結合其受體,即骨型態發生蛋白受體 (BMPR),該受體連接有鐵調素 (HJV),受體活化時會藉由 SMAD (mothers against decapentaplegic homologue) 訊息傳遞路徑調控 HAMP 基因,增加肝抑鐵素的轉譯量 (圖一)3

腸細胞之鐵轉運蛋白將鐵質運送至血漿,鐵會與運鐵蛋白結合形成完全運鐵蛋白,當完全運鐵蛋白過多,運鐵蛋白受體蛋白2會活化使肝抑鐵素增加,降低鐵轉運蛋白運送鐵質之功能。另外,鐵質含量高時,肝臟細胞會分泌骨型態發生蛋白並與其受體結合,進而增加肝抑鐵素的量。

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圖一 鐵質吸收調控之機轉圖 (繪圖:郭廷濠)

 

肆、血色素沉著症的治療

一、 靜脈切開術 (phlebotomy) 或稱放血

靜脈切開術治療之主要目標為移除體內過多的鐵質以避免組織進一步傷害,靜脈切開術為 HFE 相關血色素沉著症之主要療法,而對於肝抑鐵素缺乏之非 HFE 相關血色素沉著症,靜脈切開術亦為較佳之選擇,但口服螯合劑仍可用於其他較嚴重之血色素沉著症,對於鐵轉運蛋白功能缺乏之疾病靜脈切開術也可以使用,但須注意造成患者貧血的風險,靜脈切開術被專家認為可以改善長期疲倦、心臟功能、穩定肝臟疾病、改善肝臟纖維化及減少皮膚色素沉著 (pigmentation),但對於關節之症狀可能無法改善,甚至可能造成惡化3

靜脈切開術治療之不良反應發生率約為37到50%,症狀有靜脈炎 (phlebitis)、不適感 (malaise) 與疲倦,當發生不良反應時,可以熱濕敷皮膚 (hot compress)、口服液取代、延長治療間隔時間等都可考慮使用3

二、螯合劑治療 (chelation therapy)

螯合劑治療為使用 deferoxamine 螯合劑,但並非適用於各種態樣之血色素沉著症,其價格昂貴、效率過低 (inefficient)、較為麻煩 (cumbersome) 以及副作用如視覺模糊 (blurred vision)、暈眩 (dizziness)、耳鳴 (tinnitus)、紅疹、腹瀉等,皆為其缺點3

三、 肝臟移植 (liver transplantation) 與肝抑鐵素療法 (hepcidin therapies)

肝臟移植較少被建議使用,其主要用於有血色素沉著症之肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma) 患者3。肝臟移植之患者,鐵質過度沉積之復發率較低以及血漿肝抑鐵素量正常顯示血漿肝抑鐵素在血色素沉著症之病理上佔十分重要的地位3,因此有肝抑鐵素療法,其主要使用肝抑鐵素相似物來做治療,用於維持治療,但無法降低體內的鐵質量,由於價格昂貴以及非經胃腸給藥途徑 (parenteral) 等因素,此療法仍難以與靜脈切開術匹敵3

伍、結語

血色素沉著症有許多類型,其中,本文主要論述遺傳性血色素沉著症,可分為五型,其中以第一型之 HFE 相關血色素沉著症占大多數,C282Y 之同型合子及異型合子突變會影響到肝抑鐵素對鐵質的調控,另外,第2B 型亦會干擾肝抑鐵素,由病生理致病機轉以可見肝抑鐵素之重要性,也更明瞭造成血色素沉著症之路徑上的各種可能治療標的,目前治療以靜脈切開術為主,螯合劑治療次之,新穎之肝抑鐵素療法,即使用肝抑鐵素胜肽之片段等,亦在萌芽。

 

Haemochromatosis

Ting-Hao Kuo
Meiga Pharmacy

Abstract

Haemochromatosis is defined as a iron homeostasis disorder, in this paper we focus on genetic haemochromatosis. Mainly genetic haemochromatosis patients are HFE gene related haemochromatosis which mutate on chromosome 6, this mutation will cause hepcidin deficiency. To date, there is more understanding about the pathophysiology of haemochromatosis, disclose that hepcidin plays an important role in the disease. Current therapies are phlebotomy and chelation therapy, but still insufficient, hepcidin therapy, a novel therapy, will provide new hope for treating haemochromatosis.

參考資料:

1. Golfeyz S, Lewis S, Weisberg IS: Hemochromatosis: pathophysiology, evaluation, and management of hepatic iron overload with a focus on MRI. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018; 12(8): 767-778.

2. Ulvik RJ: The liver in haemochromatosis. J Trace Elem Med Biol. 2015; 31: 219-24.

3. Brissot P, Pietrangelo A, Adams PC, et al: Haemochromatosis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4: 18016.

4. Lawen A, Lane DJ: Mammalian iron homeostasis in health and disease: uptake, storage, transport, and molecular mechanisms of action. Antioxid Redox Signal. 2013; 18(18): 2473-507.

 

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