根據衛生福利部公布106年國人死因統計結果，惡性腫瘤居十大死因首位，慢性肝病及肝硬化排行第十名。CHB 是嚴重的健康問題，並且是慢性肝病、肝硬化和肝細胞癌的主要原因之一。當病人發生肝硬化時，可能導致各種併發症出現，這些併發症輕則降低病人生活品質，重則危急生命。

目前，治療B型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 的藥物有兩種選擇：干擾素和口服抗病毒類核苷藥物。口服抗病毒類核苷藥物，除了有強力的抗病毒效果之外，長期使用的副作用較少，服藥方便增加藥品順從性。其中兩個藥品：貝樂克 (entecavir, ETV) 及惠立妥 (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) 具有強力的抗病毒效果之外，產生抗藥性的機率極低，成為治療 CHB 的第一線藥物。然而近年來，使用貝樂克及惠立妥治療之病人，造成腎臟功能退化及增加骨質密度流失的案例報告越來越多，因此這些問題將會是治療B型肝炎面臨到的困境^1,2。2016年在美國上市的韋立得 (tenofovir alafenamide fumarate, TAF, Vemlidy)，於2017年4月在台灣上市，除了具有高效力抑制病毒的能力外，其造成腎臟毒性及骨質疏鬆風險大大減少，以下對 TAF 新藥進行療效及安全性探討。

貳、 Tenofovir alafenamide fumarate 的概述

一、藥品作用機轉

TAF 為 tenofovir 磷酸化的前驅物 (phosphonamidate prodrug)，具親脂性，利用被動擴散作用及肝臟吸收運輸蛋白作用進入初級肝細胞，再透過羧酸酯酶1 (carboxylesterase 1, CES1) 的水解作用轉化成 tenofovir，隨後會再經細胞激酶的磷酸化作用形成具藥理活性的代謝物 tenofovir diphosphate (TFV-DP)，最終透過 HBV 反轉錄酶的作用嵌入病毒 DNA 終止病毒 DNA 複製，亦屬於核苷酸類似物 (nucleoside/nucleotide analogue, NAs) 類藥物，可視為惠立妥的二代藥物³。

二、藥物動力學

藥物吸收方面，HBV 患者在空腹狀態服用 TAF，約30分鐘後可達到血清最高濃度，高脂肪食物可使口服吸收率增加65% ，因此建議與食物併用。TAF 與人體血漿蛋白質結合率80%，在建議劑量下，TAF 25 mg 相較於 TDF 300 mg ，轉化出來的 tenofovir 於全身暴露量減少92%，這樣暴露量減少可能是 TAF 有較少腎臟傷害及骨質密度流失程度較低的原因。口服 TAF 有80%以上的劑量能夠被人體代謝， TAF 隨即被磷酸化成活性代謝物 TFV-DP，極少經由 CYP3A4代謝。TAF 在腎絲球過濾與腎小管主動分泌聯合排泄小於1%，而 TAF 的排除半衰期為0.51小時。TAF 的藥物動力學並未因年齡、性別、種族或肝功能不全而出現顯著的差異性，目前尚未針對肌酸酐廓清率低於15 mL/min 的患者評估過 TAF 的藥物動力學⁴。

TAF 為 P-glycoprotein (P-gp) 的受質，P-gp 的誘導劑如 carbamazepine、oxcarbazepine、phenobarbital、phenytoin、rifabutin、rifampin、rifapentine，這些藥品會降低 TAF 的吸收，導致 TAF 的血中濃度下降，而使 TAF 療效降低，因此不建議合併使用；P-gp 的抑制劑與 TAF 合併投予則會增加 TAF 的吸收，增加血中濃度⁴。

三、劑量與用法

在歐洲，TAF 用於治療成人及青少年 (年齡大於12歲，體重大於35公斤) 之 CHB；在台灣核准適應症為治療代償性成人 CHB，TAF 建議劑量為 25 mg，一天一次隨餐服用。根據歐洲肝病研究協會 (European Association for the Study of the Liver) 於2017年最新的治療指引建議治療B型肝炎e抗原 (hepatitis B e antigen, HBeAg) 陽性無合併肝硬化患者，HBeAg 血清轉換後 (指 HBeAg 消失及產生 anti-HBe antibody 並偵測不到血清B型肝炎病毒核酸) 應繼續治療至少12個月或治療直到失去效力；而 HBeAg 陰性無合併肝硬化患者，應至少給予治療3年¹。停用抗B型肝炎藥物 (包括 TAF) 可能會導致B型肝炎嚴重急性惡化。對停用 TAF 的患者，應予以嚴密監測肝功能，在適合的情況下，可能須重新開始使用抗B型肝炎藥物。無論輕度、中度或重度腎功能不全的患者，只要肌酸酐廓清率大於或等於15 mL/min 皆不須調整 TAF 的劑量；不建議用於末期腎病 (肌酸酐廓清率低於15 mL/min) 及失代償性 (Child Pugh score > 9) 肝功能不全之患者⁴。

參、 Tenofovir alafenamide fumarate 治療慢性B型肝炎之療效及安全性

TAF 療效是基於兩個雙盲試驗而被核准，這兩個試驗目的為比較 TAF 對B型肝炎的治療不劣於 TDF，試驗標的分別為 HBeAg 陰性及 HBeAg 陽性之 CHB 患者，療效終點指標皆為第48週時之血漿 HBV DNA 含量低於29 IU/mL 的受試者比例。在治療標的為 HBeAg 陰性表現之病人，服用 TAF 25 mg (n = 285) 治療，相較於服用 TDF 300 mg (n = 141) 治療的組別，治療48週後，HBV DNA 含量抑制表現在統計上無顯著差異 (94% vs 93%)；在治療目標為 HBeAg 陽性表現之病人，同樣發現兩種治療對於 HBV DNA 含量抑制表現在統計上亦無顯著差異 (64% vs 67%)，顯示出 TAF 與 TDF 在治療B型肝炎療效相當。進一步次分析發現，無論是 HBeAg 陰性或 HBeAg 陽性表現之病人，在任一治療組別，無論年齡、性別或種族在療效間無顯著差異，反而服用 TAF 這一組發現麩胺酸丙酮酸轉氨基酵素 (alanine aminotransferase, ALT) 正常化的比例高於給予 TDF 治療^5,6。

在48週臨床試驗期間，TAF 或 TDF 任一治療組別，並無發生近端腎小管病變 (包含 Fanconi syndrome) 或腎衰竭之案例，也沒有受試者發生嚴重的腎臟不良反應而中止治療。臨床試驗結果統計，TAF 常見的副作用為頭痛 (7%)、上呼吸道感染 (9%)、鼻咽炎 (10%)。另一方面，分別以 TAF 25 mg 及 TDF 300 mg 劑量治療 HBeAg 陽性表現之病人，其腎絲球過濾率下降在統計上達到明顯差異 (–0.6 mL/min vs –5.4 mL/min, P < .0001)；相同的效果也在治療 HBeAg 陰性表現之病人發現 (–1.8 mL/min vs –4.8 mL/min, P = .004)，然而組別間對於平均血清肌肝酸變化則無顯著差異。雖然尿蛋白與尿液肌酸酐比值 (urinary protein to creatinine ratio, UPCR) 在兩組治療組別間沒有達到統計上顯著差異，但仍可見到服用 TAF 造成蛋白尿低於 TDF (6.0 mg/g vs 16.5 mg/g)，以上結果顯示 TAF 造成腎臟傷害少於 TDF^5,6。除此之外，該臨床試驗期間，無論是 HBeAg 陰性或 HBeAg 陽性表現之病人，服用 TAF 的病人發生髖骨骨質密度流失大於3%的比例低於服用 TDF 的病人 (7.6% vs 10.2%)，甚至延長試驗至96週也發現相同結果。同樣的，服用 TAF 的病人其脊髓骨質密度流失大於3%的比例少於 TDF 組 (17.2% vs 26.5%)⁴，不過以上安全性僅是短期臨床試驗的結果，針對 TAF 長期治療之安全性有待上市後監測。

肆、結論

綜合以上論點，TAF 25 mg 與 TDF 300 mg 治療療效相當，TAF 對於腎臟功能傷害小且減少骨質密度流失，這樣的優勢對於治療 CHB 而言有一定程度的吸引力，惟健保目前尚未給付，這對大部份需要終生服用藥品的 CHB 患者，在治療過程中或許是一筆沉重的負擔，因此 TAF 是否能有效的替代現行治療，有待健保規範修訂及更多上市後的藥品安全監測結果來證明。