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Vol. 35 No.3
Sep. 30 2019
中華民國一○八年九月三十日出版

緩解鴉片類戒斷症狀新藥


員林基督教醫院藥劑課藥師 張珮茹、童玟津

摘要

2018年5月,lofexidine (商品名 Lucemyra) 成為第一個獲得美國 FDA 核准,「非成癮性」、「非鴉片類結構」,用於減輕「鴉片類戒斷症狀」(opioid withdrawal symptom) 的藥物,治療期最長可使用14天1。目前臨床主流緩解鴉片類戒斷症狀的藥物為「類鴉片」致效劑 (opioid agonist)2,與 clonidine。Lofexidine 藥理作用機轉與 clonidine 相同,皆屬於「alpha 2-交感神經受體致效劑」(central alpha 2-adrenergic agonist),可減少新腎上腺素 (norepinephrine) 釋放,降低交感神經緊張 (sympathetic tone),減輕戒斷症狀的嚴重度,但無法完全避免戒斷症狀1。由於美國 FDA 尚未核准 clonidine 用於減輕鴉片類戒斷症狀,加上 clonidine 易造成低血壓2;lofexidine 可望成為戒斷症狀藥物治療的新契機。

關鍵字: lofexidine、opioid withdrawal symptom、alpha 2-adrenergic agonist

壹、前言

在 lofexidine 獲得美國 FDA 核准之前,clonidine 是另一個用於緩解鴉片類戒斷症狀的 alpha 2-交感神經受體致效劑。Clonidine 與 lofexidine 皆可有效地「減輕」戒斷症狀的嚴重度,但 lofexidine 發生低血壓的風險低於 clonidine2。合法使用鴉片類藥物的個案,停藥過程欲避免戒斷症狀的方法為逐步調低劑量2。非法濫用鴉片類藥物或毒品/物質濫用成癮者,戒斷症狀的治療則透過「替代療法」(replacement therapy) 進行;台灣地區替代療法主要使用「類鴉片」致效劑,如 methadone (美沙東) 或 buprenorphine (丁基原啡因);替代療法的治療計畫需由指定醫療機構執行,個案在醫療人員妥善監督之下,接受定時追蹤及藥物治療2

貳、疾病簡介

常見鴉片類戒斷症狀包含:藥物渴求、焦慮煩躁、腸胃不適、發汗、心悸、肌肉痠痛等。正當使用、或濫用/誤用鴉片類藥物的個案,皆可預期會產生「生理依賴性」;鴉片類藥物的戒斷症狀發生在停用或減少使用鴉片類藥物之後。如果可以有效處理停藥過程發生的戒斷症狀,可望提高鴉片類藥物戒除計畫的可行性;但戒斷症狀獲得有效的控制,並不表示個案可以永久地成功戒除鴉片類藥物2

參、新藥介紹

一、藥理作用

Lofexidine 作用機轉為 alpha 2-交感神經致效劑。針對自主神經相關的戒斷症狀特別有效:盜汗、腹瀉、腸道痙攣、噁心、焦慮、易怒;但對其他症狀如:肌肉痠痛、失眠、藥物渴求,效果較差2

Alpha 2-交感神經致效劑作用於突觸前受體 (presynaptic receptors),調節神經細胞釋放新腎上腺素 (norepinephrine)。依據動物實驗結果,鴉片類戒斷症狀源自藍斑核 (locus coeruleus;又稱青斑核) 的神經元過度活化後,產生的新腎上腺素2;藍斑核位於腦幹。Alpha 2-交感神經致效劑可以減少藍斑核部位的神經元過度活化,調節新腎上腺素的釋放,降低交感神經緊張,緩解戒斷症狀及焦慮2

二、療效、安全性

經由兩項隨機、雙盲臨床試驗結果,lofexidine 對緩解鴉片類戒斷症狀的安全性及有效性得到正面支持3

試驗一:將對短效型鴉片類藥物/毒品成癮 (如 heroin、hydrocodone、oxycodone) 的受試者分為三組,使用 SOWS-Gossop (short opioid withdrawal scale of Gossop) 量表評估療效,依量表分數評估鴉片類戒斷症狀的嚴重度。評估症狀包括感覺不適、胃痙攣、抽搐、感覺冷、心臟劇烈跳動、肌肉緊張、疼痛,打呵欠、流淚和失眠。受試者使用四種評分方式:無,輕度,中度和重度,對其症狀的嚴重程度進行評估。SOWS-Gossop 量表評分範圍為0至30分,高評分表示較嚴重的戒斷症狀。第一組 (n = 229) 使用 lofexidine 劑量每次3錠,每日4次;第二組提高劑量 (n = 222),每次4錠,每日4次;第三組使用安慰劑 (n = 151)。試驗開始前填寫量表乙次做為參考基準;試驗期間,每天服用第一個劑量後3.5小時內需填寫量表乙張。試驗期間受試者可以使用其他藥物緩解戒斷症狀,如制酸劑、瀉劑、acetaminophen (乙醯胺酚)、zolpidem (唑吡坦) 等。第7天分析量表評分。結果顯示:用藥組的平均量表評分比使用安慰劑組的低;且用藥組約有40%的受試者完成療程,安慰劑組僅28%3

試驗二:將短效型鴉片類藥物/毒品成癮 (如 heroin、hydrocodone、oxycodone) 的受試者分為二組:第一組 (n = 134) 使用 lofexidine 劑量每次4錠,每日4次,療程5天;第二組使用安慰劑 (n = 130),療程5天。兩組受試者在第6天與第7天皆使用安慰劑。試驗期間可以使用其他藥物輔助緩解戒斷症狀。第5天分析量表評分,用藥組平均量表評分低於安慰劑組;且用藥組有49%的受試者完成療程,安慰劑組僅33%3

三、使用與注意事項

依據美國 FDA 核准,lofexidine (商品名 Lucemyra) 為劑量0.18 mg 的口服錠劑,起始劑量建議每次3錠、每日4次,每次投藥間隔5-6小時,連續投藥5-7天;單一投藥最大劑量4錠、每日4次,每日最大劑量16錠 (0.18 mg*16錠 = 2.88 mg/天),療程最長進行14天3,4

停藥時應階段性地降低劑量,每2-4天降低1次劑量,例如:每1-2天減少1錠 (0.18 mg),避免戒斷症狀復發2,3。常見副作用 (發生率 > 10%) 包含:低血壓、姿勢性低血壓、心博過緩、暈厥、頭暈、嗜睡、口乾3。用藥期間應提醒個案避免處於過熱的環境、注意補充水分,以預防低血壓或暈厥3

肝腎功能障礙者皆需調整劑量,但投藥頻率維持每日4次。eGFR 介於30-89.9 mL/min/1.73 m2,建議每次2錠;末期腎臟病個案 (end-stage renal disease)、透析個案或 eGFR < 30 mL/min/1.73 m2,建議每次1錠。輕度肝功能不全 (Child-Pugh score 5-6) 每次3錠;中度肝功能不全 (Child-Pugh score 7-9) 每次2錠;重度肝功能不全 (Child-Pugh score > 9) 每次1錠3,4

四、藥物交互作用

Lofexidine 與 methadone 皆可能使 QT 波間期延長 (QT interval prolongation) 而造成心律不整,如果兩者併用應監測心電圖。Lofexidine 併用「口服」劑型 naltrexone,會降低「口服」naltrexone 的療效。與 CYP2D6 inhibitors 併用時,可能提高姿勢性低血壓或心博過緩發生的風險,已知 lofexidine 併用 paroxetine 會增加 lofexidine 血中濃度3

五、鴉片類戒斷症狀的藥物治療

臨床上用於治療鴉片類戒斷症狀的藥物有類鴉片致效劑,如 methadone、buprenorphine;及 alpha 2-交感神經致效劑,如 clonidine2

截至目前為止的研究顯示,緩解戒斷症狀時,類鴉片致效劑的效果優於 alpha 2-交感神經致效劑2;在醫療人員妥善監督的狀況下,第一線藥物建議選擇 buprenorphine;雖然 buprenorphine 與 methadone 同屬類鴉片致效劑,且兩者療效在伯仲之間,但 methadone 為完全致效劑 (full agonist),而 buprenorphine 為部分制效劑 (partial mu-opioid agonist),故 methadone 發生過量致死的風險高於 buprenorphine。臨床使用以安全性為優先考量時,buprenorphine 優於 methadone2。另有部份專家認為,療程進入尾聲時,隨者維持劑量逐步調降,接受低劑量 methadone 治療者,戒斷症狀殘留或復發的機率高於 buprenorphine2

Clonidine 因治療效果不如類鴉片致效劑,加上副作用的限制,如低血壓、鎮靜作用,通常應用於無法取得或不適合使用類鴉片致效劑的個案2。其他治療藥物如 tramadol,屬於類鴉片致效劑,部分專家建議劑量每日600 mg,可用於緩解鴉片類戒斷症狀2

肆、結語

戒斷症狀是藥物成癮者克服生理依賴性最大的障礙,未獲得治療或控制不佳的戒斷症狀常成為患者戒治失敗的主因。Lofexidine 經過臨床實驗支持,能有效地緩解鴉片類戒斷症狀,幫助個案克服對戒斷症狀的恐懼,儘速過渡到健康的生活。

The First Non-Opioid Treatment for Management of Opioid Withdrawal Symptoms

Pei-Ju Chang, Wen-Jin Tung
Department of Pharmacy, Yuanlin Christian Hospital

Abstract

The U.S. Food and Drug Administration approved lofexidine as the first non-opioid treatment to mitigate opioid withdrawal symptoms in May, 2018. Medications used in the management of opioid withdrawal symptoms include opioid agonists, as well as alpha 2-adrenergic agonists. Lofexidine is a central alpha 2-adrenergic receptor agonist which down-regulates norepinephrine release, thereby relieves opioid withdrawal symptoms. Owing to lessening the severity of withdrawal symptoms, lofexidine helps to facilitate discontinuation of opioids. Clinical manifestations of opioid withdrawal include drug craving, anxiety, restlessness, gastrointestinal distress, diaphoresis, and tachycardia. Untreated opioid withdrawal not only causes patients’ suffering, but also results in relapse to opioid use. Since the physical challenges of opioid withdrawal have been a tough obstacle in overcoming opioid addiction, the approval of lofexidine provides an promising option for opioid-dependent patients.

參考資料:

1. FDA approves the first non-opioid treatment for management of opioid withdrawal symptoms in adults. https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm607884.htm

2. Kevin Sevarino, Andrew J Saxon, Richard Hermann. Medically supervised opioid withdrawal during treatment for addiction. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Jun 12, 2018.)

3. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&applno=209229.

4. Product Information: LUCEMYRA(TM) oral tablets, lofexidine oral tablets. US WorldMeds LLC (per FDA), Louisville, KY, 2018.

 

通訊作者:張珮茹/通訊地址:彰化縣員林市莒光路456號

服務單位:員林基督教醫院藥劑課藥師/聯絡電話:(O) 04-8381456 ext 1155