NOACs 是近幾年來快速發展的藥品，用於預防非瓣膜性心房顫動所引起的中風，讓治療上除了傳統的 warfarin 之外，又多一項新選擇。NOACs 相較於 warfarin 具有療效相當、出血風險較低、不需監測 INR 等優點。然而，許多心房顫動患者合併有慢性腎衰竭問題，相較於腎功能正常者，中度腎功能不良者會增加2.5倍的栓塞風險，嚴重腎功能不良者則增加5.5倍¹，除了栓塞風險提高，腎衰竭的出血風險也會升高，若 estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 45 mL/min/1.73 m²且合併蛋白尿，其出血風險高於腎功能正常者的3.5倍²，若這類患者又有使用抗凝血劑，則出血風險會再更高，因此，在同時會增加出血及栓塞風險的情形下，新型抗凝血劑用於慢性腎衰竭時應審慎評估益處是否大於潛在的風險。

然而，藥品上市前的樞紐試驗 (pivotal study) 將這群嚴重腎功能不良者排除試驗之外^3-6，依照目前藥品仿單建議：dabigatran 不建議用於肌酸酐清除率 (Creantine clearance, Ccr) < 30 mL/min 者⁷，Rivaroxaban、apixaban、edoxaban 則不建議用於 Ccr < 15 mL/min 者^8-10，本研究目的主要評估中部某地區醫院使用 NOACs 的患者中，其腎功能是否符合文獻建議。

貳、研究對象與方法

一、研究族群

本研究納入2017年4月至2017年9月期間 (共六個月)，曾在中部某地區醫院使用過 NOACs 的所有門診處方紀錄，NOACs 包含 dabigatran、rivaroxaban、apixaban 以及 edoxaban。以電腦程式蒐集研究族群的性別、體重、共病症、處方開立日期、藥品種類、劑量等。每筆處方都是應評估的對象，因此並未設定排除條件。

二、腎功能檢驗紀錄

以患者處方開立日期前1年內最近一次腎功能檢驗紀錄，作為藥品使用評估，腎功能是以 IDMS-MDRD 公式所得的 eGFR 呈現，並依照慢性腎臟病分期依序分為一到五期：eGFR ≥ 90、eGFR 60-90、eGFR 30-59、eGFR 15-29以及 eGFR < 15 (單位：mL/min/1.73 m²)。

三、資料分析方式

評估該地區醫院於研究期間曾開立 NOACs 的所有門診處方數，腎功能符合文獻建議使用的比例，考量患者腎功能於研究區間有所變動，以及原則上每筆處方開立皆應符合文獻建議，因此以總處方筆數作為分母計算符合率 (以人次計算並非以人計算)，符合文獻的定義為：dabigatran 用於 eGFR 30 mL/min/1.73 m²以上，rivaroxaban、apixaban 以及 edoxaban 則用於 eGFR 15 mL/min/1.73 m²以上，若有疑義的案例，則提出討論。若過去一年未曾有 eGFR 檢驗紀錄，則評估是否首次使用並於一個禮拜內補檢驗腎功能，或過去曾有腎功能檢驗但已距離超過1年以上，本研究計畫是經人體試驗委會會審核通過下執行。

參、研究結果

一、研究族群

於2017年4月至2017年9月期間共有3,272筆處方 NOACs 的紀錄 (共802位患者)，其中724(22.1%) 筆為 dabigatran、1,459(44.6%) 筆為 rivaroxaban、417(12.7%) 筆為 apixaban 以及672(20.5%) 筆為 edoxaban。研究族群平均年齡為78.4歲，男性占53.7%，女性則占46.3%(表一)。

表一 研究族群基本狀況

二、腎功能分布狀況

依照處方日期前一年內最近一次 eGFR 檢驗值，作為處方評估依據。86.5%(2,830筆) 的處方於過去一年內有 eGFR 檢驗紀錄，在這之中，有13.0%、39.2%、42.0%、5.5%以及0.2%分別坐落於慢性腎臟病第一到五期。處方用於腎功能不良者且符合文獻建議的比例為 dabigatran 97.4%、rivaroxaban 99.8%、apixaban 99.7%以及 edoxaban 99.7%(分母為過去一年內有 eGFR 檢驗紀錄的處方總筆數)，整體符合文獻建議的比例為99.2%，處方疑義的個案數則為 dabigatran 7人、rivaroxaban、apixaban 以及 edoxaban 各為1人 (表二)。

表二 藥品使用類別與腎功能分布狀況

三、過去一年未有腎功能檢驗紀錄結果

在3,272筆總研究處方筆數中，有442(13.5%) 筆過去一年未有 eGFR 檢驗紀錄，在這之中，有27筆為首次處方 NOACs，並於處方開立後1週內補檢驗 eGFR，依其檢驗結果腎功能皆符合文獻建議；有231筆於處方開立前曾有腎功能檢驗紀錄，但檢驗日期距離處方日期已超過一年，平均相距時間為504 ± 95.3天，若依照當時檢驗結果評估，其腎功能也皆符合文獻建議；剩餘的184筆則在處方開立前未曾有腎功能檢驗紀錄。

肆、討論

一、疑義個案討論

研究結果顯示，醫師遵從文獻建議的比例高達99.2%，僅有11名處方疑義個案，其中2名研究期間曾發生急性腎衰竭，現況腎功能已恢復，因此已符合文獻建議；2名患者 eGFR 介於15-30 mL/min/1.73 m²之間，醫師已自行將藥品從 dabigatran 更改為 edoxaban，因此已符合文獻建議；1名患者自2017年5月31日以來，已無於本院就診紀錄，因此無法作為後續追蹤個案，剩餘6名病人則列入藥師照護對象，其中4名使用 dabigatran、1名使用 apixaban、1名使用 edoxaban。

二、藥師介入疑義個案方式

藥師依照 Cockcroft-Gault (CG) Equation 計算此6名個案的 Ccr，其中1名個案使用Apixaban，eGFR 為12.86 mL/min/1.73 m²，Ccr 計算結果為15.9 mL/min，雖介於臨界範圍但符合文獻建議，藥師使用電子聯絡版留言提醒醫師繼續追蹤腎功能；1名個案近期無體重紀錄，因此無法計算 Ccr 進行評估，藥師協助留言提醒醫師繼續追蹤腎功能並測量體重，以作為藥品使用評估的依據；其餘4名個案初次使用 NOACs 時腎功能皆符合文獻建議範圍 (圖一)，爾後腎功能惡化並在文獻建議的臨界範圍上下變動，最近一次的 Ccr 計算結果皆未達文獻建議標準，NOACs 若用於嚴重腎功能不全者，可能會增加出血風險，藥師針對這4位患者留言給醫師，請其再次追蹤腎功能並重新評估藥品使用。經由醫療人員間的相互討論後，醫師將個案C的藥品更改成 edoxaban，而個案D則是將原使用的劑量再減半使用，其餘個案則再次追蹤檢驗後，腎功能皆有提升且恢復至建議使用範圍以上，且皆無發生出血不良反應。

三、近一年無腎功能檢驗紀錄

本研究中共有442(13.5%) 筆過去一年未有 eGFR 檢驗紀錄，扣除27筆首次處方且於1週內補驗 eGFR 後，剩餘422筆共141位 (17.6%) 患者為過去一年內於該院無腎功能檢驗紀錄。該地區醫院屬於體系新成立醫院，部分患者會因方便性或其他因素從總院、體系醫院或他院轉診至該院追蹤，因此可能在他院就醫時已具有腎功能檢驗紀錄，此外，健保雲端系統已於106年3月29日建構檢驗紀錄查詢功能，醫師亦可依據雲端查詢結果直接開立藥品，上述情況是本研究無法得知的部分，是本研究的限制，因此可能高估過去一年未有檢驗紀錄的比例。

四、MDRD 及 CG 公式計算限制

依照 NOACs 仿單用於腎功能不良的患者，是以 CG 公式所得的 Ccr 作為評估標準，患者的體重是公式計算必要條件之一，然而，並非每位患者就診時皆會測量體重，導致大部份處方因無法計算 Ccr 而無法評估藥品使用的適當性。

一模擬研究 (simulation study) 比較 MDRD 及 CG 公式所得的腎功能與實際測量的腎絲球過濾率之間的一致性，結果顯示 MDRD 公式較 CG 公式的一致性較高，亦適合用於評估藥品的使用劑量¹¹，因此本研究改以 MDRD 公式所得的腎功能作為評估依據。此外，針對疑義個案，藥師再依 CG 公式實際計算 Ccr 以正確評估藥品的使用，因此本研究已將此限制降至最低，具有參考價值。

伍、結論

文獻雖已有藥品使用於腎功能不佳者的建議使用範圍，然而臨床上病人的狀況是浮動的，也並非可以依此一線之隔，針對這些於臨界範圍徘徊的病人更是醫療人員須仔細追蹤照顧的對象，藥師協助評估後留言與醫師討論，可增進醫療團隊間共同照護的力量，該院也已規畫建構系統警示機制，以提升病人的用藥安全。