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Vol. 35 No.4
Dec. 31 2019
中華民國一○八年十二月卅一日出版

威爾森氏病概述


美迦藥局藥師 郭廷濠

摘要

威爾森氏病係一體染色體隱性遺傳疾病,其突變位於第13條染色體短臂處,造成 ATP7B 運輸蛋白功能異常,為銅離子代謝異常疾病,過多的銅堆積會造成肝臟及神經精神症狀,目前藥物治療方式為使用金屬螯合劑及銅離子吸收抑制,經適當治療後患者大多有良好的成效。

關鍵字:威爾森氏病、Wilson's disease、ATP7B、trientine、penicillamine

壹、前言

1912年威爾森 (S. A. Kinnear Wilson) 詳述此一銅離子代謝異常疾病而得其名1,威爾森氏病 (Wilson's disease),為一體染色體隱性之遺傳疾病,其突變位於第13條染色體短臂處,造成負責轉譯跨膜銅離子運輸三磷酸腺苷酶2(transmembrane copper- transporting ATPase 2;ATP7B) 的基因 ATP7B 發生變異,進而影響銅的代謝,過多的銅堆積造成器官組織的傷害1,2

威爾森氏病之全球盛行率約為0.003%(十萬分之三),某些國家之盛行率稍有不同,例如:德國約0.0029%、日本約0.0033%、中國約0.0059%及英國約0.01431,2,由於該病之臨床表現多變、銅代謝測試敏感度低及 ATP7B 突變之年齡相關臨床外顯率 (penetrance) 不明等因素,可能造成威爾森氏病盛行率的低估,但隨著對該病的認識及 ATP7B 全基因定序 (entire ATP7B gene sequencing) 等新興基因檢測方法的出現,診斷為威爾森氏病的人數可能逐漸上升2

貳、威爾森氏病的病生理學及致病機轉

ATP7B 基因的突變導致肝細胞中的 ATP7B 運輸蛋白 (transporter) 無活性,造成膽道排泄銅離子障礙,引發銅離子不平衡2,3,另外,ATP7B 參與了功能性細胞藍蛋白 (ceruloplasmin) 的生成2。在血液中,含六個銅離子的細胞藍蛋白稱為全細胞藍蛋白 (holoceruloplasmin),而不含有銅離子者則稱分離細胞藍蛋白 (apoceruloplasmin),威爾森氏病患者由於 ATP7B 之缺陷,會導致血漿中的細胞藍蛋白量下降,及血中銅離子的下降,但未與細胞藍蛋白結合的銅離子濃度會上升,肝臟與體內過多的銅會造成毒性,因而導致患者的組織病理表現與臨床症狀2

一、基因

基因突變以染色體13p上之 ATP7B 為主,根據人類基因突變資料庫 (human gene mutation database) 所示,該基因有超過700種突變,因此,威爾森氏病患者可能為同型合子 (同一致疾病突變) 或異型合子 (兩相異之致疾病突變)2。第13條染色體包含有20個內含子 (introns) 和21個外顯子 (exons),與威爾森氏病相關之突變可以影響全部21個外顯子,而表現出誤義突變 (missense) 與無意義突變 (nonsense),其中,以外顯子14之1069位置上組氨酸 (histidine) 被醯胺酸 (glutamine) 取代 (H1069Q) 之誤義突變情況最為常見,約50%至80%東、北歐的威爾森氏病患者至少帶有一個 H1069Q 之突變,在南歐則是 M645R 等其他類型突變較常見於西班牙,不同於歐洲,東南亞以外顯子8之 R778L 突變較常見,頻率約14%至49%2

二、銅離子平衡異常

銅離子的平衡需仰賴許多蛋白的幫助,首先,銅離子主要藉由高親和力銅吸收蛋白1(high affinity copper uptake protein 1;CTR1,又稱 SLC31A) 進入細胞,接著由各種銅離子伴護蛋白 (chaperones) 將銅離子運送至特定標的,例如:細胞色素C氧化酶銅離子伴護蛋白 (cytochrome c oxidase copper chaperone;COX17) 運送銅離子至粒線體的 SCO1與 SCO2蛋白,將銅離子併入細胞色素C氧化酶,以協助粒線體之功能;由運輸蛋白 ATOX1將銅離子運到 ATP7A 與 ATP7B,再藉由 ATP7A 與 ATP7B 送至高基氏體成熟面網 (trans-Golgi network),可進一步將銅離子併入銅離子依賴酵素以及協助細胞膜排泄過多的銅離子2

在肝細胞中,ATP7B 具有兩種主要功能,第一種功能在高基氏體成熟面網,ATP7B 可以活化細胞藍蛋白,進而將六個銅離子併入分離細胞藍蛋白 (成為全細胞藍蛋白),接著分泌至血漿中;第二種功能在細胞質,ATP7B 可螯合過多的銅進入小泡中及使銅離子穿越上膜排泄入膽汁中,因此,ATP7B 在肝臟中扮演了細胞藍蛋白結合銅離子及將銅離子排泄入膽道中的重要角色,若 ATP7A 與 ATP7B 發生異常,會導致銅離子的不平衡,造成 Menkes 氏症候群 (Menkes syndrome) 或威爾森氏病 (圖一) 2

肝臟具高度的 ATP7B 銅離子運輸蛋白表現,也是調節銅離子平衡的主要器官,當 ATP7B 功能異常時,銅離子排泄發生障礙導致肝臟的銅離子堆積,肝內銅離子濃度上升,進而造成肝臟損傷1,2

圖一 威爾森氏病反應機轉圖 (繪圖:郭廷濠)

威爾森氏病為第13條染色體突變,造成 ATP7B 運輸蛋白功能異常,銅離子無法順利排出而堆積於體內。

參、威爾森氏病的診斷與臨床表現

威爾森氏病最常見之症狀見於肝臟及神經精神障礙 (neuropsychiatric disturbances),其症狀可發生於任何年紀,但最主要好發於5至35歲之間 (最早案例為3歲),約有3%之患者於40歲後表現之肝臟及神經系統之症狀 (最大年紀可至80歲)4

肝臟因為銅離子之堆積而發生損害,接著,過多的銅離子釋出,隨著身體循環可能在其他器官累積,造成其他器官的損傷 (尤其是中樞神經系統),造成神經方面及精神方面的疾病表現3

一、肝臟表現

銅離子的堆積對肝臟傷害首當其衝,肝臟症狀為威爾森氏病患者起始主要的臨床表現 (約40%至50%),亦會發生於早期階段 (約11.4歲至15.5歲) 的威爾森氏病患者1,由於缺乏基因型 (genotype) 與表現型 (phenotype) 之關聯性,患者的肝臟疾病表現差異相當大,從無症狀的 (asymptomatic) 輕微變化、急性自限性 (self- limited) 肝炎樣症狀到嚴重肝炎、復發性黃疸 (jaundice)、肝硬化 (可能產生門脈高壓及腹水等),甚至造成肝衰竭1,2

理學檢測方面,患者血漿中的細胞藍蛋白量會少於正常人,但由於細胞藍蛋白檢測缺乏特異性,再者,部分患者可能會有正常之細胞藍蛋白量,因此,該檢測無法單獨成為判斷基準1,2。24小時尿銅排泄亦可用於檢測此疾病,患者尿中銅離子含量會大於每日100 μg,但也有部分患者 (約16%至23%) 24小時銅排泄量會少於100 μg,尤其是孩童患者或無症狀之患者,另外,某些阻塞性肝臟疾病亦可能造成尿銅的增加,造成24小時尿銅排泄仍有缺乏專一性之缺點,然而在單獨檢測中,此方法仍較其他方法佳1,2。威爾森氏病患者的血漿銅含量可能下降,係由於血漿中細胞藍蛋白量減少所致,同時,會造成循環中的非細胞藍蛋白結合之銅離子上升 (或正常),但此兩種方法亦不具特異性1,2

二、神經系統與精神性相關表現

神經性或精神性相關症狀表現主要在中後期出現3,大約40%至60%的患者會有神經系統異常的表現,症狀約於20歲開始出現,以基底神經節 (basal ganglia) 方面的運動功能障礙為主要特徵1。約50%的患者會有震顫 (tremor) 表現,可能發生於休息或運動狀態,以及表現於近端 (proximal) 或遠端 (distal),典型表現為近端粗大震顫 (coarse tremor),例如:手臂會有類似鳥類振翅般的動作,肌張力不足 (dystonia) 亦常見於威爾森氏病患者 (最高可達69%),40%左右的病人會表現有巴金森氏症 (parkinsonism),其他表現例如:舞蹈症 (chorea)、臉部痙笑 (risus sardonicus)、手指徐動病 (athetosis) 等1

約30%至40%的患者會有精神性相關症狀表現,其中以抑鬱 (depressive) 較為常見,可能出現自殺行為,急性精神性疾病 (acute psychosis) 則會表現有被害想法 (paranoid ideation)、妄想 (delusional thinking)、幻覺 (hallucinations) 與緊張症 (catatonia) 等1

三、其他表現

眼部 (ophthalmic) 表現以凱佛二氏環 (Kayser-Fleischer rings) 最為人所熟知,即銅離子沉積於眼角膜 (cornea) 之 Descemet 氏膜 (Descemet's membrane),向日葵樣白內障 (sunflower cataract) 亦為典型之威爾森患者眼部症狀1。Coombs 氏試驗陰性 (Coombs-negative) 溶血性貧血 (hemolytic anemia)、骨質疏鬆症 (osteoporosis) 與骨折 (bone fractures)、關節滑膜和軟骨之損傷亦可見於患者1

肆、威爾森氏病的藥物治療

可用於治療威爾森氏病的藥物主要有兩大類型,增加尿液排泄銅離子之螯合 (chelation) 治療藥物 (D-青黴胺或 trientine),以及腸道銅離子吸收抑制藥物 (鋅鹽類)3

一、D-青黴胺 (D-penicillamine)

D-青黴胺為青黴素 (penicillin) 的代謝副產物 (byproduct),具有螯合銅離子之作用1,在威爾森氏病中扮演的角色主要為促進尿液排泄銅離子4,其空腹給予時有較佳的吸收,因為食物會影響其生體可用率 (下降約50%)1,起始建議劑量在250 mg 到500 mg 間1,5,伴隨每4到7天250 mg 增量至極量1 g 到1.5 g,每日二至四次給予,在維持劑量方面,可以較低劑量 (750 mg 至1000 mg) 每日兩次給予,幼兒族群的建議劑量為20 mg/kg (四捨五入至接近250 mg) 每日兩至三次給予,維持劑量則在降低25%到30%5

副作用方面,早期症狀可能有發燒、皮膚疹 (cutaneous eruptions)、嗜中性球減少症 (neutropenia) 或血小板減少症 (thrombocytopenia)、淋巴結腫大 (lymphadenopathy) 及蛋白尿 (proteinuria) 等,後期症狀要注意的有腎臟毒性 (nephrotoxicity)、類狼瘡症候群 (lupus-like syndrome) 及骨髓毒性等5

二、Trientine

Trientine 可以螯合銅、鋅及鐵等金屬離子,其作為 D-青黴胺耐受不良患者的替代藥物,一樣可以促進尿銅排泄,雖然作為起始藥物的缺點為成本較高,但其在治療上有較佳的安全性及足夠的效力,使 trientine 可作為替代藥物或起始治療使用,建議劑量為750 mg 至1500 mg 每日兩至三次給予,維持劑量為750 mg 至1000 mg 每日兩至三次給予,兒童患者劑量為20 mg/kg (四捨五入至接近250 mg) 每日兩至三次給予,亦須避免食物干擾5

不良反應方面,可能有消化不良 (dyspepsia)、缺鐵性貧血、肌肉痙攣 (cramps and spasms)與肌肉失張等5

三、鋅鹽類 (zinc salt)

鋅鹽於1960年首次被用於治療威爾森氏病,其機轉異於 D-青黴胺與 trientine,為干擾胃腸道吸收銅離子,鋅鹽促進了腸細胞 (enterocyte) 的金屬硫蛋白 (metallothionein),金屬硫蛋白對於銅離子的親和力較鋅離子高,因此,於腸細胞中優先鍵結銅離子,抑制銅離子進入門靜脈循環 (portal circulation)4,5。鋅鹽的使用,可造成銅離子的不平衡,使貯存的銅離子移除,另外,鋅鹽亦可增加肝臟細胞中的金屬硫蛋白來結合造成毒性之過量銅離子,以避免肝臟傷害4,5

建議劑量為150 mg 每日三次給予,在兒童患者中,則以75 mg 每日三次給予,另外,食物亦會干擾鋅鹽的吸收,副作用方面可能有胃部刺激 (gastric irritation)、酒精耐受不良、頭痛、出汗 (perspiration) 增加及血漿脂酶 (plasmatic lipase) 短暫增加等,由於其降低銅離子之吸收,可能造成銅離子排出過多,而缺乏銅離子5

四、Tetrathiomolybdate

Tetrathiomolybdate 為一種去銅劑 (decoppering agent),可與銅離子形成複合物,在腸道中避免銅離子被吸收以及在體循環中避免被細胞吸收,於低劑量時,tetrathiomolybdate 可由金屬硫蛋白移除銅離子,高劑量時,則形成前述之複合體,沉積於肝臟4。然而,十分可惜的是 tetrathiomolybdate 最終仍未被 FDA 核可。

伍、結語

藥物治療對大多數的患者有效,少部分患者因肝臟衰竭因素等,才會需要肝臟移植手術,整體來說,藥物治療與肝臟移植的效果皆十分不錯3

迅速又正確診斷出威爾森氏病並給予正確治療,非常的重要,早期診斷需藉由家族篩選 (family screening) 的協助,其他診斷則仰賴肝臟或運動症狀來診斷,如果早期診斷得宜,則能夠成功地運用藥物來治療,當患者於症狀發生前經適當治療,則有與一般健康個體相當的存活率2

 

Wilson's Disease

Ting-Hao Kuo
Meiga Pharmacy

Abstract

Wilson's disease is an autosomal recessive disease, which leads to abnormality in copper metabolism. The mutation is located on chromosome 13 and cause defect in ATP7B. Excessive copper accumulation results in liver injury and neuropsychiatric disturbances. To date, pharmacological treatment including chelating agent and the agents which inhibit the uptake of copper from the gastrointestinal tract. Most patients with Wilson disease will have good outcome after therapies.

參考資料:

1. Pfeiffer RF:Wilson Disease.Continuum (Minneap Minn). 2016; 22(4 Movement Disorders):1246-61.

2. Członkowska A, Litwin T, Dusek P, et al: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers. 2018; 4(1):21.

3. Schilsky ML: Wilson Disease: Diagnosis, Treatment, and Follow-up. Clin Liver Dis. 2017; 21(4):755-67

4. European Association for Study of Liver:EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease.J Hepatol. 2012; 56(3):671-85.

5. Rodriguez-Castro KI, Hevia-Urrutia FJ, Sturniolo GC: Wilson's disease: A review of what we have learned. World J Hepatol. 2015; 7(29):2859-70.

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