摘要
第二代抗精神病劑 (second generation antipsychotics)，比起第一代抗精神病劑，大幅地減少了錐體外徑 (extrapyramidal symptoms) 方面的副作用，且具有更多治療上的優點。Olanzapine 屬於第二代抗精神病劑，用在治療精神相關疾患，不過發生體重增加副作用的機率也比較高。
藥物引起之水腫常發生於鈣離子阻斷劑、非類固醇抗發炎藥類 NSAIDs、其他血管擴張劑、乙型阻斷劑等。隨著使用普及，第二代抗精神病劑引起之不良反應案例陸續被報導，單一由金菩薩藥物 (olanzapine) 引起下肢水腫之案例極少見，國內未有此報導。我們報導一件因服用 olanzapine 引起下肢水腫之案例並於停藥後症狀自發性消失，試著排除干擾因素及評估因果關係，並以文獻回顧探討抗精神病劑造成水腫可能之因素，提供國內精神醫療照護人員參考。
關鍵字：第二代抗精神病劑、下肢水腫、Olanzapine
壹、前言
第二代抗精神病劑，比起第一代抗精神病劑 (first generation antipsychotics, FGA)，逐漸成為目前治療思覺失調症的主流，SGA 的優點是在臨床劑量下，發生錐體外症候群 (extrapyramidal symptoms, EPS) 的機會少，發生遲發性運動不能 (tardive dyskinesia, TD) 的機會也較少，SGA 不但對正性及負性症狀有效，而且也能改善認知功能及情感性症狀，但病人服用 SGA 後會增加代謝症候群 (metabolic syndrome) 的可能性，包括體重增加、血糖過高、血脂過高。
Olanzapine 屬於 SGA，廣泛地用在治療精神疾病，如思覺失調症或是雙極性疾患等，比起 haloperidol 對於精神疾患所引起負性症狀能得到更好的控制，藥物85%在胃腸道吸收，40%經肝臟首渡效應代謝去活性，平均半衰期為31小時，給藥頻率為每日一次，常發生於 olanzapine 的副作用為嗜睡及體重增加，其他副作用包含口乾、暈眩、便秘、食慾增加、靜坐不能 (akathisia) 等1,2。
單一由 olanzapine 藥物引起下肢水腫之案例少見，國外曾有零星之案例報告3-6，但國內未有此報導，本文藉由案例報告提供國內精神醫療照護人員參考。
貳、病例報告
62歲女性病人，體重59 kg，主診斷為F33.3 (鬱症，復發，重度伴有精神病特徵) 副診斷為 E78.4、M10.9 (高血脂症、痛風)，病人107年3/08起於本院門診藥物治療 (表一)，4/12回診時向醫師反映，自述服用藥物後發生兩腳之下肢水腫，尤其在兩腳腳踝部位，腫大到看不見腳踝骨也造成鞋子穿不下，病人在水腫發生後自行停用 olanzapine 藥物，二個禮拜後水腫情形逐漸消失，藥師介入協助評估，病人表示以前並無發生此狀況，為釐清其他藥物造成之影響，經藥師解說後，取得病人「個人資料取得授權同意書」簽名後，調閱病歷資料，醫師診療後排除其他可能造成水腫的內科疾病，例如：心衰竭、肝硬化，並參照檢驗數值並無低蛋白、肝功能異常、甲狀腺功能異常之現象 (表二)。
表一 服用藥物
表二 檢驗數據
此案例送交本院藥物不良反應小組作討論，因為當天即時向病人借用健保卡讀取雲端藥歷資料，近3個月僅在本院門診就醫拿藥，沒有外院就醫拿藥的紀錄，病人自述無心血管病史，且沒有服用中草藥及保健食品。參照檢驗數據並沒有心臟、肝臟、腎臟疾病及甲狀腺功能之數值異常，在
Naranjo scale 第五個選項「有沒有其他原因 (此藥物以外)
可以引起同樣之不良反應」勾選「否」，得分+2。另當天醫師僅將懷疑藥物 olanzapine
停用，其他藥物沿用，經藥師後續在隔週、隔月共2次電話追蹤，病人表示已經沒有再出現水腫情形。
以院內用藥參考期刊及案例報導，將其他用藥造成之可能性作排除，則以 SGA 抗精神病劑中 olanzapine 造成水腫之最為可能。再以不良反應消失和服藥時序來判斷，這讓 olanzapine 和不良反應的發生關係更加緊密，藥物不良反應評估表在藥師和主治醫師不同2人所作評分相同都是8分 (表三)，屬於：極有可能 (probable)，於會議討論後決議向衛福部食藥署全國藥物不良反應通報中心作通報。
表三 藥物不良反應評量表
參、討論
一、水腫是水份不正常的積聚於血管外之間質空間造成，與為血管通透性有密切關係，可能引起水腫的原因很多，可分為局部性及全身性，局部性水腫可由局部發炎或淋巴管阻塞造成，通常是單側肢體水腫7。當慢性靜脈功能不全，血液不易回流到心臟，堆積在下肢，是最主要造成水腫的原因，在一般人盛行率約25-30%，也是年齡超過50歲者最常見的原因。全身性水腫的原因常見為心臟、肝臟、腎臟疾病。而當肝臟功能不足，下肢的血液無法回流也會造成水腫。腎臟病引起水腫是因為大量蛋白質由腎臟漏出，血液中的白蛋白下降，使得水分與鹽分的排泄出現問題。
二、藥物引起之水腫常發生於幾類藥物：特別是鈣離子阻斷劑 (如 nifedipine、amlodipine、felodipine) 發生比率最高，非類固醇抗發炎藥類 (NSAIDs) 也常見，其他血管擴張劑 (如 hydralazine、minoxidil、diazoxide)、乙型阻斷劑 (如 propranolol) 及中樞性降壓劑 (如 clonidine、methyldopa)、賀爾蒙製劑 (如 corticosteroids、estrogen、testosterone)、降血糖藥物 (如 pioglitazone, rosiglitazone)、抗憂鬱劑 (如 monoamine oxidase inhibitors) 等藥物都可能引起，藥物引起之水腫在停止給藥後可見改善。其它因素，如長期營養不良、特發性體質、甲狀腺功能異常，婦女經期前後等，或不明原因也會引起水腫8。
三、Olanzapine 引起水腫之機轉尚未明確且有多種假設5,9，以藥理機轉探討，olanzapine是多項接受體之阻斷劑，包括血清素性 (Serotonergic,5HT2a)、多巴胺性 (dopaminergic, D1-4)、毒蕈鹼 (muscarinicnM1)、組織胺性 (histaminergic, H1)、和腎上腺素性 (adrenergic, α1)。水腫可能歸因為 olanzapine 對週邊 α1及5HT2接受體的阻斷作用，造成血管擴張及血管耐受性的下降，因此增加環磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 造成血管平滑肌鬆弛，另外多巴胺阻斷亦干擾了腎臟對體液及電解質調節的平衡，體液及水份積聚造成水腫。
四、依 Musa 等人所作文獻回顧9，針對抗精神病劑引起水腫作分析，SGA 中 risperidone、olanzapine、quetiapine 發生水腫的比率相當，都是29.4%；服藥後發生水腫時間分佈於單日到數月，平均為22.9天，多數都在4週內發生；水腫發生部位以雙側腿為最常見，也可能影響身體其他部位，包括眼皮、眼眶外圍、臉、手掌、前臂等等，單獨發生或是合併下肢水腫一起發生;水腫消失時間都在4週內，平均為10.3天，另外 Tamam.等人提出 olanzapine 引起之水腫存在著劑量依賴關係 (dose dependent relationship)，亦即和藥物的劑量有相關，當水腫發生時減低劑量或停用 olanzapine 可以消除水腫，如果水腫消除的速度太慢，則可以投與利尿劑藥物 (如 frusemide)。
肆、結論
隨著第二代抗精神病劑使用的普及率增高，一些少見的副作用也逐漸被報導，由單一 olanzapine 引起下肢水腫之案例國內未有此報導，若病人服藥發生不良反應時，建議能立即就醫由專業醫療團隊作評估，包括：過敏史、臨床診斷、服藥時序性之建立，以利評估藥物與不良反應相關性，及時停用懷疑藥物，讓病人得到最佳治療。
Olanzapine Induce Petal Edema: A Case Report and Discussion
Yen-Hung Chen1,
Cheng-Chung Chen2
Department of Pharmacy1, Consultant
Physician room2
Kaohsiung Municipal Kai-Syuan Psychiatric
Hospital
Abstract
Second generation antipsychotics (SGA) have been reported to reduce the adverse effects of extrapyramidal symptoms (EPS) considerably as compared to first generation antipsychotics (FGA). Olanzapine is a SGA used to treat mentally related disorders. The efficacy of olanzapine is considered superior to FGA, but the adverse effect of weight gain was reported more frequent than other atypical agents.
Although olanzapine is widely used, some adverse effects have been reported. The incidence of the adverse effects such as olanzapine induce petal edema is rare. There was no such reports in Taiwan.
Edema can be observed as side-effect of many medications, such as calcium channel blockers, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, vasodilators and beta blockers. We presented here the case of olanzapine-induced petal edema which relieved spontaneously after stopping the drug. We have ruled out the other reasons to induce edema and assessed the causality between causing edema and using olanzapine base on literature reviews.
參考資料：
1. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan and Sadocks synopsis of psychiatry. 10th ed. Wolters Kluwer: Lippincott William and Wilkins 2007.p1091-94.
2. 沈武典.21世紀臨床精神藥物學.第二版.台北市:合記書局;2007,p269-75.
3. Mahima M, Manohar KS. Facial edema with olanzapine. General Hospital Psychiatry 2013;35: p682e7-8.
4. Sibel A, Gulistan B , Fatih T. et al: Olanzapine as a cause of peripheric edema in an elderly man. Aging Clin. Exp. Res 2013;25:115-7.
5. Veena N, Bharti C, Virupaksha D, et al. Pedal edema with olanzapine. Indian J. Pharmacol 2009;41(1):49-50.
6. Yu-Shi Lu, Ching-Hua Lin , Li-Shiu Chou. Valproate-olanzapine-nifedipine interaction related pedal edema. Taiwanese Journal of psychiatry 2014;28(3):181-2.
7. 謝美芬，顏兆熊，下肢水腫的原因與處置. 基層醫學2008;23(9):287-93.
8. John WE, Jerome A, Osheroff M al: Approach to leg edema of unclear etiology. JABFM 2006;19(2):148-60.
9. Musa UU, Aminu TA .Self-limiting atypical antipsychotics induced edema: clinical cases and systematic review. Indian Journal of Psychological Medicine 2016;38(3):181-8.
通訊作者：陳彥宏／通訊地址：高雄市苓雅區凱旋二路130號
服務單位：高雄市立凱旋醫院藥劑科藥師／聯絡電話：(O) 07-7513171 ext 2012
