中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 廖文聰、蕭如君
中山醫學大學醫學系講師 蔡敏鈴
摘要
疥瘡 (scabies) 常在學校、軍隊、安養中心等地方造成群聚的感染，不僅造成患者身心的痛苦其高傳染力更加強了防治的難度。本文旨在介紹醫院常用的三種疥瘡治療藥物crotamiton 10% lotion、permethrin 5% cream、口服藥 ivermectin 的特性及使用方法，並佐以實證來比較三種藥物的療效及使用上應注意的事項，同時介紹用來治療盤尾絲蟲病 (onchocerciasis) 的藥物 moxidectin，這項藥物未來可能成為治療疥瘡的新藥。希望藉由此篇的介紹能夠在治療疥瘡時，達到正確用藥有效防治的目的。
關鍵字： scabies、permethrin、ivermectin、moxidectin、疥瘡
壹、前言
在美國 permethrin 5% cream 是治療疥瘡的第一線藥物且在實證上有卓越的療效，我國先前只能靠藥廠以專案的方式進口，不僅藥價昂貴且患者只能自費使用，對於經濟能力較差之患者無疑是一大負擔。健保署在民國106年9月及107年8月分別將 permethrin 5% cream 及口服藥 ivermectin 納入健保給付，讓疥瘡的治療藥物更加完備。在它們卓越的療效並搭配正確的使用方式下，相信對於疥瘡群聚感染的控制上會有很大的進展。
貳、疥瘡疾病簡介
一、致病原
疥瘡主要是由人疥蟎 (Sarcoptes scabiei mite) 寄生在人體所引起的一種搔癢性及疙瘩狀的皮膚疾病，懷孕的雌蟲會鑽進人體角質層並在其中產卵，雌蟲在死亡前的四至六週內每天約生產二至三個卵，卵之後經過三至四天會孵化成幼蟲，之後褪皮成為若蟲，再經過三至四週長成成蟲，離開人體的蟎蟲在室溫及平均溼度下約可存活24至36小時1。在相對溼度較高及較冷的環境下可存活更久2。傳染方式主要透過長時間接觸傳染 (至少十分鐘)，如護理人員或患者家屬沾染到患者的皮膚、衣服、毛巾或床上用品時都可能因而受到感染1。
二、流行病學
疥瘡感染的機率和性別、種族、年齡無絕對相關性，全世界患病率估計有一億人，流行率約0.2%至71%之間，在太平洋地區及拉丁美洲地區流行率較高2。
三、病理學
患者主要的症狀是身體極度搔癢及出現結節 (nodulus)，乃因其體內對蟎蟲蛋白所引起的過敏反應所造成，其中又分成由 IgE 抗體媒介的立即型過敏反應及免疫細胞媒介的延遲型過敏反應，因此在第一次感染時通常會在二到六週內才會出現症狀，而再度感染時則症狀可能在24小時內就出現。持續的抓癢也可能會使皮膚破損進而造成細菌感染，嚴重者曾有鏈球菌感染導致腎小球腎炎的病例3。除了幼兒可能侵犯到頭部外成人感染部位通常在頸部以下，且一個感染部位通常只存在著十至十五隻蟎蟲，但若患者免疫力不佳如愛滋患者等，則可能有數萬隻蟎蟲存在，而這類疥瘡又稱為挪威疥 (Crusted scabies)。挪威疥患者患部常會結痂，使得殺蟲藥劑難以深入接觸到蟎蟲進而加深了治療的難度。當蟎蟲被殺滅後，搔癢及皮膚紅疹的症狀仍會持續數天至數週，乃因蟎蟲先前殘留的蟎蟲蛋白如糞便等尚未完全自皮膚移除，體內過敏反應尚未結束所造成1。
參、疥瘡的防治
治療時需連同六週內和患者親密接觸者一起治療。使用的物品可放入塑膠袋中三天或用熱水洗滌後在乾燥器中熨燙。在治療後至少8小時內避免與患者皮膚接觸。若是挪威疥則建議應給予患者專門的護理團隊，而一般的疥瘡患者可於第一次用藥後的第二天回去工作、照顧小孩或上學3。
肆、疥瘡治療藥物個論
藥物治療是否成功可以由治療後一週夜間搔癢停止來判斷。不過有些治療成功的案例搔癢仍可能持續2至4週，若搔癢超過四週則有可能治療失敗3。蟎蟲殺滅後皮膚上的結節可能持續存在，此時可用強效的局部類固醇每日塗擦一至二次或是於每個病灶內注射0.1 mL triamcinolone，或用 tacrolimus 0.03% ointment 來治療3。
一、permethrin 5% cream
（一）藥物作用機轉
透過抑制寄生蟲神經細胞膜上的鈉離子通道導致再極化延遲，進而使寄生蟲癱瘓及死亡4，不具殺卵活性11。
（二）使用方法
大於等於2個月的幼兒及成人使用方法為，從頭部到腳底仔細塗抹於皮膚上 (一般成人約使用30 g)，並於8至14小時後沐浴除去乳膏。14天後若仍觀察到活體蟎蟲則可再使用一次。足月的新生兒單次使用即可，並在塗擦後6小時用肥皂及清水洗淨4,5。使用在成人挪威疥時，藥膏使用方法相同但需連續使用7天，之後改成每週使用兩次直到症狀解除，且須在使用藥膏的第1、2、8、9、15天同時服用 ivermectin，嚴重病例患者則第22、29天也需服用6。
（三）注意事項
副作用可能有皮膚局部灼熱、麻木感及局部水腫，藥膏不可塗擦於眼部周圍、耳朵、鼻子及陰道裡面。塗擦後全身吸收量小於2%, ，因此可用於懷孕及哺乳的婦女4。
二、口服藥 ivermectin
（一）藥物作用機轉
一種半合成的驅蟲藥，對存在於無脊椎動物神經和肌肉細胞中的穀氨酸門控氯離子通道 (glutamate-gated chloride ion channels) 具有選擇性和強度親和力，可導致細胞膜對氯離子的通透度增加進而造成神經和肌肉細胞的過極化 (hyperpolarization) 最終導致寄生蟲死亡6，不具有殺卵活性11。
（二）使用方法
成人200 mcg/kg 單一劑量空腹服用，若7至14天仍有活體蟎蟲可再服用一次。治療挪威疥時，成人在第1、2、8、9、15天服用200 mcg/kg 單一劑量同時併用 permethrin 5% cream，對於嚴重病例患者則第22、29則需各再服用一次。若作為預防性使用則口服200 mcg/kg 單一劑量即可。肝腎功能不佳之患者無須調整劑量。大於等於15公斤之青少年服用方法和成人相同7。體重和劑量換算 (表一)。
表一 ivermectin (200 mcg/kg) 體重 (kg) 和劑量 (mg) 換算表7
（三）注意事項
和高脂食物併用身體可用率會增加約2.5倍，因此建議空腹服用7。雖然懷孕期間服用風險度不高但還是建議儘量不要使用。服用期間眼睛感覺異常、肝功能指數升高、姿勢性低血壓、心跳過速、腹痛、腹瀉、噁心皆可能發生。
三、crotamiton 10% lotion
（一）藥物作用機轉
殺滅蟲體的機轉未明，止癢的作用則可能是透過抑制組織胺，血清素和 PAR-2 (protease activated receptor 2) 的釋放所造成8。
（二）使用方法
使用前先沐浴，之後將乳液搖勻，從頸部到腳底全身塗抹薄薄一層藥物並稍微按摩使其深入皮膚，修剪指甲且指甲下方也需塗擦，並於24小時後再塗抹一次，在最後一次塗抹後48小時沐浴全身。床上用品和衣物需在用藥後第二天全部更換，若治療後2至4週出現新的病兆或持續搔癢則可再次治療8。嬰幼兒使用須每天一次連續使用三天至五天，並於最後一次塗抹後48小時沐浴全身，如果又出現蟎蟲，可在7天後重複治療9。
（三）注意事項
藥物懷孕分級為C級，至於是否會分泌到乳汁則未知。可用於頭部但面部、黏膜、尿道口不宜使用。
伍、藥品間藥效比較
根據 Corinna Dressler 等人於2016年搜尋 MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane library 三個電子資料庫所做的隨機控制實驗系統性回顧文章，共納入16項試驗，所呈現的結果可以發現如下：
一、permethrin 5%和 crotamiton 10%比較
在 Amer 試驗中，給予住院感染疥瘡患者 permethrin 5%或 crotamiton 10%連續使用兩晚並以四週後的 complete cure of lesions 為試驗終點，發現相對危險度 (relative risk:RR) 為1.11，95信賴區間 (95CI) 為[1.0;1.24]無統計學上的意義。而 Taplin 試驗中，兒童患者分別使用 permethrin 5%或 crotamiton 10%各一次，兩週後的 complete cure of lesions RR＝2.33，95CI＝[0.98;5.55] 無統計學上的意義，四週後的 complete cure of lesions RR＝1.50，95CI＝[1.16;1.94] permethrin5%優於 crotamiton 10%10。
二、 permethrin 5%和口服 ivermectin 0.2 mg/kg 比較
在5個隨機試驗中兩種藥物皆各使用一次並於兩週後進行檢測，其中4個試驗皆無統計學上的意義 (各自的試驗終點為 no new lesions, cure, reduction in lesions count, cure no lesions)，只有一個試驗終點為 clinical improvement in lesions,no new lesions 的試驗RR＝1.40，95CI＝[1.13;1.72]指出 permethrin 5%優於口服 ivermectin 0.2 mg/kg。另外幾個試驗針對在治療一週或二週後仍未達到試驗終點的患者再次給予以 permethrin 5%或 ivermectin 0.2 mg/kg 治療，並於四星期後來看是否達到試驗終點，結果也都無統計學上的意義，表示兩者療效差不多10。
陸、未來藥物的發展
有鑑於治療疥瘡藥物的抗藥性逐漸增加，新藥的發展是有其必要性的，近來科學家正嘗試用治療盤尾絲蟲病 (Onchocerciasis) 的藥物 moxidectin 來治療疥瘡，它的作用機轉和 ivermectin 相似，排除半衰期29-47天11，體外試驗也證實殺死50%蟎蟲所需的 moxidectin 濃度低於 ivermectin (0.5 μM 比1.8 μM，蟎蟲暴露於此濃度24 h; P < 0.0001)，如此的藥理學特徵正好可以作為新藥發展的選擇之一11。Mounsey 等人利用研究豬疥瘡的模式來比較 moxidectin (MOX) 和 ivermectin (IVM) 的療效，雖然目前只進行到動物實驗，未來是否能成功運用到人體上值得期待。
一、實驗設計
他們將健康的12隻豬隨機分配成三組並在其耳道中植入受感染豬隻的疥瘡痂皮，並在受感染9週後讓三組分別採用第0天口服 MOX (0.3 mg/kg) 一次，第0及第10天口服 IVM (0.2 mg/kg) 共兩次及不治療的方式處置。實驗在第0、7、14、21、28、35、42和47天檢測豬隻身上活蟎蟲的數量，並以在第14天測不到活蟎蟲為達到實驗主要終點 (Primary outcome)。次要終點 (Secondary outcome) 則是觀察豬隻的皮膚臨床病變，搔癢及利用酵素結合免疫吸附分析法 (The enzyme-linked immunosorbent assay：ELISA) 來測定 anti-S.scabiei IgG 抗體減少的數量，並在第0到47天分析藥品的療效和藥物動力學12。
二、實驗結果
在治療後第14天發現，四隻經 MOX 治療的豬全部檢測不到蟎蟲，而經 IVM 治療的豬只有二隻檢測不到蟎蟲，MOX 組蟎蟲減少率為100%，療效為100%，且在第47天研究結束前兩者皆維持在100%。IVM 組第14天蟎蟲減少率及藥物療效為 (減少率；療效：70%；62%)，第21天 (98%；99%)，第28天 (57%；66%)，第35天 (66%；69%)，第42天 (75%；64%)，第47天 (99%；93%)，其中一隻經 IVM 治療的豬在第47天仍被感染。在第47天時豬隻的臨床病變 (clinical scabies lesions) 消失率在 MOX 組為100%而 IVM 這組只有75%。在搔癢部分雖然 MOX 組評分較佳但和 IVM 組無顯著差異。anti-S.scabiei IgG 抗體下降程度，在 MOX 組非常明顯 IVM 組則無明顯改變。藥物動力學的部分，投藥後半天 MOX 組的最大藥物血中濃度為 IVM 組的6倍，且MOX組在血中及皮膚藥物濃度持續時間約47天，而 IVM 組在血漿中第一次投藥持續時間約為7-9天，第一加第二次投藥持續時間約為14-22天。藥物在皮膚中第一次投藥持續時間約為9-14天，第一加第二次投藥持續時間約為14-22天。moxidectin 快速吸收、更大的分佈體積和更長的血漿及皮膚持久性，使其具有比 ivermectin 更優越的殺蟎蟲功效12。另外在 Kate E Mounsey 等學者做的體外試驗，關於 moxidectin 和 ivermectin 藥物濃度和蟎蟲死亡率的關係 (表二)11。
表二 暴露後1小時、3小時和24小時後 moxidectin 和 ivermectin 殺死50%的S. scabiei (LC50)的藥物濃度 (每種濃度60隻蟎蟲) (P < 0.0001)
在暴露後1和3小時 ivermectin 的LC50分別為 moxidectin 6.2倍和7.5倍，兩種殺蟎劑的LC50隨著暴露時間的延長而下降，而在24小時藥物的 LC50差異幅度較小只有3.6倍。在蟲體的生存分析試驗顯示，ivermectin 濃度12.5 μM 時，幼蟲的中位存活時間為30 分鐘，若蟲的中位存活時間為1小時，雄性和雌性成蟲中位存活時間為2小時。而 moxidectin 濃度6.25 μM 時，幼蟲和雄性蟎蟲的中位存活時間為30分鐘，雌性成蟲為1小時。雖然體外研究不能直接適用到體內環境，但可以得知 moxidectin 在體外殺蟎蟲的效力優於 ivermectin，可作為治療人類疥瘡發展提供有力的支持證據11。
柒、結論
permethrin 5% cream、crotamiton 10% lotion 和口服 ivermectin 0.2 mg/kg，在治療疥瘡的療效並無很大的差異，有差別的只在於使用的頻率及方便性與否。而口服 moxidectin 在動物實驗中藥物濃度可存在皮膚47天，且低濃度即可達到殺蟎蟲的效果，若之後能夠順利通過人體試驗，相信在疥瘡的治療上無疑是提供了一項強效又方便的選擇。防治疥瘡，和患者同居者亦須一起治療，在藥品納入健保給付後患者的經濟負擔得以減輕，才能放心治療有效防治。
Introduction and Future Development of the Drugs for the Treatment of Scabies
Wen-Tsung Liau1, Ju-Chun Shiao1, Min-Ling Tsai2
Department of Pharmacy, Chung Shan Medical
University Hospital1
Institude of Medicine, Chung Shan Medical
University2
Abstract
Scabies often cause cluster infections in schools, military, security centers, etc. The patient fall into a state of extreme physical or mental fatigue. This article aims to introduce the characteristics , methods of use of crotamiton 10% lotion, permethrin 5% cream and oral ivermectin, and to compare the efficacy of the three drugs. Finally ,we introduce moxidectin, a drug used to treat onchocerciasis, which may become a new drug for the treatment of scabies in the future
參考資料：
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Scabies
2. Beth G Goldstein, MD Adam O Goldstein, MD, MPH. Scabies: Epidemiology, clinical features, and diagnosis. UpToDate This topic last updated: Mar 22, 2018
3. Beth G Goldstein, MD Adam O Goldstein, MD, MPH. Scabies: Scabies: Management UpToDate This topic last updated: Jul 27, 2018
4. Permethrin: Drug information UpToDate
5. Permethrin: Pediatric drug information UpToDate
6. Ivermectin (systemic): Drug information UpToDate
7. Ivermectin (systemic): Pediatric drug information UpToDate
8. Crotamiton: Drug information UpToDate
9. Crotamiton: Pediatric drug information UpToDate
10. DRESSLER, Corinna, et al: The treatment of scabies: A systematic review of randomized controlled trials. Deutsches Ärzteblatt International, 2016, 113.45: 757.
11. Mounsey KE, Walton SF, Innes A, et al: 2017. In vitro efficacy of moxidectin versus ivermectin against Sarcoptes scabiei. Antimicrob Agents Chemother 61:e00381-17. https://doi.org/10 1128/AAC.00381-17
12. Bernigaud C, Fang F, Fischer K, Lespine A, et al: Preclinical Study of Single-Dose Moxidectin, a New Oral Treatment for Scabies: Efficacy, Safety, and Pharmacokinetics Compared to Two-Dose Ivermectin in a Porcine Model. PLoS Negl Trop Dis 10(10): e0005030. doi:10.1371/journal.pntd.0005030 October 12, 2016
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