摘要
免疫查核點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICPis) 因為驚人的療效，在癌症治療上引起了新的革命。雖然 ICPis 的效果讓人驚艷，但抑制免疫查核點的作用也會影響非腫瘤細胞的免疫恆定，導致免疫相關不良反應 (immune-related adverse events, irAEs) 的發炎性副作用。由於 irAEs 與細胞毒性藥物及標靶藥物的副作用截然不同，醫療人員對 irAEs 較不熟悉；但隨著 ICPis 使用族群與治療對象增加，醫療人員將面對更多此類藥物以及相關副作用的問題。因此所有醫療人員應對 irAEs 有更多的認識與了解，才能快速辨別與處理。
關鍵字： 免疫查核點抑制劑、免疫相關不良反應、immune-related adverse events、ICPis、irAEs
壹、前言
ICPis 在癌症治療上引起了新的革命，這類抑制劑會阻斷抑制免疫反應，稱為免疫查核點 (CTLA-4或 PD-1/PD-L1) 的路徑，進而恢復T細胞的免疫作用1。目前核准上市的藥物有 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab 及 durvalumab 等，已陸續被核准用於黑色素瘤、卵巢癌、泌尿上皮癌、轉移性NSCLC等癌症的治療。
雖然 ICPis 的效果讓人驚艷，但抑制免疫查核點的作用也會喪失周邊的免疫耐受，進而在非腫瘤細胞產生免疫系統過度活化的現象2，稱之為免疫相關不良反應 (immune-related adverse events, irAEs)2,3。隨著 ICPis 的使用越來越廣泛，醫療人員面臨 irAEs 的問題也會快速增加，對 irAEs 有適當的認識與了解，才能儘早診斷與治療。
貳、免疫相關不良反應的機轉與發生率
一、免疫相關不良反應發生的機轉
與傳統化療的毒性反應不同，irAEs 為延遲且自然的發炎或免疫反應，發生的機轉目前仍不清楚，普遍認為與免疫查核點在免疫恆定中的角色有關，可能的機轉有：（一）T細胞活性增加，攻擊腫瘤與正常組織上的目標抗原（二）既存的自主抗體活性增加（三）發炎性細胞激素活性增加（四）補體媒介的發炎反應被強化 (圖一)。此外，不同的藥物作用機轉，反應出的毒性也有所差異，可能與不同抗體在各種器官上的表現差異有關；也有可能是免疫系統受到影響，增強了特定既存抗體的作用3。
圖一 irAEs 可能的發生機轉3
二、免疫相關不良反應的發生率
雖然多數的 irAEs 都屬輕微，但仍有少數 ICPis 會出現第3-4級與致命性的免疫毒性。整體而言，第1-2級的 irAEs 多出現在皮膚及腸道，第3-5級則比較侷限在消化道 (圖二)1,4。以藥物類別來看，CTLA-4抑制劑在 irAEs 的整體發生率約為60-85%，PD-1/ PD-L1抑制劑則為39-70%2。若以嚴重度而言，CTLA-4抑制劑發生嚴重 (第3-4級) 或致命性 irAEs 的比例較高 (約43%)，PD-1抑制劑則相對較低 (≦ 20%)2,5；此現象多被認為是 CTLA-4抑制劑作用在免疫反應初期，沒選擇性直接活化免疫反應所致。若兩者合併治療，發生嚴重 (第3-4級) 或致命性 irAEs 的機會，沒意外的也比單一治療來的高 (RR:1.5, 95% CI:1.03-2.19, p = 0.036)2。
圖二 CPis 在 irAEs 的嚴重度與發生率1
參、免疫相關不良反應的臨床表現與發生時間
幾乎所有的器官都可能受 irAEs 影響，其中最常見的是腸胃道、內分泌腺、皮膚及肝臟；其次是中樞神經系統、心血管、肺臟、骨骼肌肉與血液系統 (圖三)3。特別的是，irAEs 在不同 ICPis 間的發生型態與位置不太一樣，可能與不同 ICPis 引起不同程度的免疫細胞活性，以及抗原型態在不同組織的分佈不同有關。除了對局部器官的影響外，irAEs 也常見有疲倦、發熱與厭食等全身性的症狀6。
圖三 irAEs 發生的位置與症狀7
一、皮膚、腸胃道與肺臟毒性
ICPis 引起的皮膚毒性非常常見 (30-50%)。這類毒性的嚴重度通常不高，常見有紅疹、搔癢、斑丘疹及白斑；搔癢是最常出現的症狀，而白斑則在黑色素瘤上較為常見。腸胃道毒性在臨床表現的差異性很大，最常出現的是腹瀉及結腸炎，其它像是胰臟炎、食道炎及肝炎等，也都是可能出現的毒性；相較於前述下消化道毒性，吞嚥困難、噁心、嘔吐、胃痛這些上消化道毒性則較為少見1,2。
ICPis 造成的肝炎通常沒有症狀，多在常規性肝功能檢查時才會發現。AST 及 ALT 在 ICPis 開始治療後6-14周會升高，而 bilirubin 也可能會上升，偶而也會出現發燒的情形。第3級以上嚴重肝炎整體發生率並不高 (1-2%)，但 CTLA-4與 PD-1/ PD-L1抑制劑合併治療時，會使發生率增加 (14%)2。至於肺炎在 ICPis 上較為少見，但卻是導致死亡最常見的原因，臨床的症狀包括呼吸困難 (53%)、咳嗽 (35%)、發燒 (12%) 及胸部疼痛 (7%)1。與其它的癌別相較，非小細胞肺癌患者發生肺炎毒性的比例較高，發生時間也比較早2。
二、內分泌與肌肉骨骼毒性
ICPis 的內分泌毒性主要會造成甲狀腺功能障礙及腦下垂體低下，其中甲狀腺亢進在 ipilimumab 上較為少見 (2.3%)，但在 pembrolizumab 上的發生率則相對較高 (6.5%)；其它如腎上腺機能不足、副甲狀腺功能低下等毒性則較少發生2。在肌肉骨骼毒性方面，像是關節痛 (arthralgia)、肌痛 (myalgia) 這類肌肉骨骼症狀的發生率高達40%；其他嚴重症狀的發生率雖然不高，但因為會影響身體功能與日常活動，因此會對病人的生活品質產生嚴重的影響1。
三、血液與心血管毒性
血液相關的 irAEs 可能以自體免疫性貧血、嗜中性白血球低下、血小板減少症或後天性A型血友病的型態表現2。至於臨床上可能出現的心血管毒性有心肌炎、心肌纖維化、心肌病變、心衰竭、傳導異常，嚴重時甚至可能致命。其他還包括心律不整、心悸、胸痛，以及呼吸短促、周邊水腫、胸腔積水、疲倦等心衰竭的症狀1。
四、免疫相關不良反應的發生時間
IrAEs 會發生在任何時間，可能出現在免疫治療的初期與治療階段，甚至在治療終止後仍可能出現7。irAEs 的發生時間在不同患者間也有很大差異，但仍有一些趨勢；以 ipilimumab 而言，皮膚毒性通常會在開始治療後的2-3周出現，而腸胃道及肝毒性則常在第6-7周時發生，至於內分泌毒性則約在第9周時出現 (圖四)。此外，CTLA-4抑制劑出現中至重度 irAEs 的時間，似乎較 PD-1/ PD-L1抑制劑來的早 (中位時間：6周vs. 9周)。另外要留意的是，即便終止治療，irAEs 仍可能在終止後的數周至數月出現2,8。
圖四 ICPis 發生 irAEs 的時間8
肆、免疫相關不良反應的危險因子
一、癌症類別
以PD-1抑制劑而言，黑色素瘤患者發生腸胃道及皮膚 irAEs 的比例較高，肺炎則較非小細胞肺癌來的低。若與腎細胞癌相較，黑色素瘤患者發生關節炎及肌痛的比例較高，而肺炎及呼吸困難的發生率則相對較低。至於 CTLA-4抑制劑則因為大多使用在黑色素瘤或非單一腫瘤上，因此此方面的數據較為缺乏6。
二、藥物劑量
雖然 irAEs 的發生率會隨著 ICPis 劑量增加而有上升的趨勢，但只有在 nivolumab 10 mg 與3 mg 上的肺炎發生率上有統計學差異 (HR:2.76, 95% CI:1.23-6.18)1,2,6。整體而言，irAEs 的嚴重度及發生率，與 ICPis 的劑量似乎沒有關連性6,9,10。可能是因為這些都是比較近期的研究，相較之下對於 irAEs 比較有警覺與積極的介入，進而降低了第3-4級 irAEs 的發生率6。
三、自主免疫疾病病史
對於有自主免疫疾病 (autoimmune disease, AID) 病史的病人，ICPis 可能干擾免疫抑制治療，這類患者在臨床試驗中往往會被排除1,7。然而，在 AID 患者使用 PD-1/PD-L1或 CTLA-4抑制劑的實際案例中，造成 AID 發作的情況並不常見5；仍有部分患者呈現疾病穩定甚至改善的情況7。因此當 AID 患者有使用免疫療法的需求時，需謹慎評估治療的必要性與各種可能的利弊後進行決定。
伍、免疫相關不良反應的治療
IrAEs 主要是因為正常器官受過多的免疫攻擊所導致，因此多數的 irAEs 在暫停或終止免疫治療，或是以免疫抑制劑緩解過強的暫時性發炎反應後都可以改善。腸胃道、肝及腎毒性通常在免疫抑制劑使用後的短時間內可緩解；皮膚、內分泌毒性則需要較長的時間。此外，在皮膚、內分泌及第3-4級腸胃道 irAEs 的治療上，免疫抑制劑的效果似乎較差7。不同的是，內分泌毒性通常可以使用荷爾蒙來治療，使用免疫抑制劑並非絕對必要的作法1。
一、類固醇
多數 irAEs 對類固醇的反應都不錯，症狀在6-12周內都可緩解5。類固醇的劑量與途徑會因 irAEs 的不同與嚴重度而有差異。舉例而言，神經性、心臟或第3-4級的 irAEs，需使用較高的類固醇劑量 (如：methylprednisolone 或 prednisone 1-2 mg/kg/day)，皮膚毒性則可使用強度較高的局部類固醇進行短期的治療11。
在經過約2-4周全劑量類固醇的治療後，需用至少4周的時間將劑量慢慢降低，以免 irAEs 復發或惡化5,7,11。若沒有出現像是輸注反應或合併化療的特殊情況下，並不建議使用類固醇作為 ICPis 的前置藥物11。此外，當病人每天使用相當於 prednisone 20 mg 的類固醇持續4周以上時，需考慮使用 trimethoprim-sulfamethoxazole 等抗生素或抗黴菌藥來預防伺機性感染的發生3。
二、其它免疫抑制劑
若使用類固醇48-72小時內沒有改善，則應儘早加上其他免疫抑制劑。TNF-α 拮抗劑 infliximab (5 mg/kg) 是最常被使用的藥物，在 irAEs 的結腸炎及發炎性關節炎上特別有效。對於有免疫性肝炎的患者則應避免使用 TNF-α 拮抗劑，可改用組合蛋白抑制劑 (如：vedolizumab) 來治療同時有肝炎及免疫性結腸炎的患者11。其他曾用來治療 irAEs 的免疫抑制劑有 vedolizumab、azathioprine、mycophenolate 及 cyclosporine 等5。
陸、免疫相關不良反應治療的特殊考量
一、免疫抑制劑是否會降低抗腫瘤的效果
由於 ICPis 是利用增加免疫活性來發揮作用，而使用免疫抑制劑來治療 irAEs 的方式，也產生了是否會影響 ICPis 療效的疑慮。在相關的研究中，使用免疫抑制劑來治療irAEs，在整體的療效反應上，並不會比沒有使用免疫抑制劑的患者差3,7。至目前為止，ICPis 的療效似乎不會因為使用免疫抑制劑而受影響，未來仍需更多的研究來了解免疫抑制劑與 ICPis 療效間的關聯性。
二、irAEs 與 ICPis 療效間的關連性
在好幾個黑色素瘤的研究中，白斑的發生似乎與療效有關連性。在 nivolumab 的研究中，客觀緩解率在發生 irAEs 的患者上，較沒發生的患者來的高，特別在發生3種以上 irAEs 的患者上更為明顯；至於在第3-4級以上的 irAEs 間則沒有明顯差異1。而在 ipilimumab 方面，irAEs 發生的有無與療效間則沒有一致的結果3,9。IrAEs 與 ICPis 的療效間是否真的有關連性，仍有待更多的數據來證實。
柒、免疫療法的終止與恢復
當懷疑有 irAEs 時，可以考慮延緩免疫治療的時程，方便監測、診斷與治療，再依 irAEs 的性質與嚴重度，評估是否終止或恢復免疫治療7。
一、免疫療法的終止
當正處於發生 irAEs 或使用相當於每天 ≥ 10 mg 的 prednisone 時，ICPis 的給藥時機應該延後或跳過6。但若出現嚴重 (第3-4級)，或是中度 (第2級) irAEs 經過3個月治療仍未改善時，即應終止 ICPis 的使用。然而，內分泌性 irAEs 是唯一的例外，只要提供適當的荷爾蒙治療，並不必然需要終止免疫療法5,7,11。
二、免疫療法的恢復
當毒性的嚴重度恢復至第1級或消失，且類固醇每天的劑量 < 10 mg 的 prednisone，也沒有使用其它免疫抑制劑時，可以考慮恢復免疫治療5。若先前發生的是皮膚或內分泌毒性且穩定使用類固醇，使用相同 ICPis 的安全性較高；但若是結腸炎、肺炎等較嚴重且可能致命的 irAEs 時，則不建議再使用任何的 ICPis6。因為 ICPis 劑量與 irAEs 的嚴重度及發生率似乎沒有關連性，因此恢復治療時並不建議將劑量調降5,7。
三、恢復免疫療法的必要性
在數個研究發現，因 irAEs 而中斷治療的患者，在客觀緩解率或無惡化存活期等指標，與持續治療的患者並沒有明顯差異3。因此，免疫治療因 irAEs 中斷後，恢復治療的必要性不禁讓人產生問號。目前多認為，若免疫治療有達到完全反應或部分反應，可以合理相信這個效果能夠持續，因此恢復 ICPis 的必要性 (因同時也有毒性復發的風險) 似乎就不是那麼重要。相反的，若反應還沒出現或不足，恢復 ICPis 的使用就比較有合理性1,5,11。然而，中斷治療後所維持的療效反應，是否能隨著時間的延長而持續，仍有待更多的研究來證明。
捌、結論
IrAEs 與傳統化療藥物的副作用截然不同，在臨床上也較不常見。irAEs 目前並沒有明確的最佳治療指引，所以實務上的建議多以臨床經驗為主。隨著 ICPis 的使用越來越廣泛，可以預期未來將面臨更多 irAEs 的挑戰，因此醫療人員應對 irAEs 有更多的認識與了解，才能快速辨別與處理。
A Stumbling Block to Immunotherapy : irAEs
Yu-Wei Hsu, Pei-Fen Tsai
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical
Foundation Chia-Yi Christian Hospital
Abstract
Immune checkpoint inhibitors (ICPis) has revolutionized the treatment of cancer therapy with their remarkable benefit. Unfortunately, the inhibition of immune checkpoints also disturb immune system on nontumor cells, leads to "immune-related adverse events (irAEs)" which cause inflammatory side effects.
Because irAEs have toxicity profiles that differ from chemotherapy or targeted therapy, many clinicians are less familiar with irAEs. With the increasing success and popularity of ICPis, clinicians will encounter increasing numbers of these medications and side effects. Therefore, all clinicians should be aware of the possibility of irAEs to allow for early diagnosis and treatment.
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