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Vol. 36 No.1
Mar. 31 2020
中華民國一○九年三月卅一日出版

重積性癲癇之藥物治療


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 鄭雅芳

林口長庚紀念醫院神經內科部醫師 林傳敏

新生醫護管理專科學校講師 蔡慈貞

摘要

重積性癲癇是常見神經重症之一,需快速辨識診斷及即早控制以避免後續腦部受損或死亡。目前治療的困境包括:缺乏高品質及證據等級足夠的隨機分派試驗提供臨床應用、近1/3的病人需以兩種或以上的藥物避免治療失敗的問題及藥物的選擇需考量副作用及藥物交互作用而影響療效等。老一代抗癲癇藥物的使用經驗,因副作用、藥物交互作用及需進行血中濃度監測而限制使用。新一代抗癲癇藥物使用上相對安全,但對於重積性癲癇的療效,仍缺乏顯著的療效影響。因此重積性癲癇的治療在缺乏高品質證據建議的情況下,臨床醫生應考量各藥物之藥理學特性、副作用及不同藥物動力學產生潛在的交互作用下,為病人制訂不同的治療策略。

關鍵字:重積性癲癇、抗癲癇藥物、治療指引

壹、重積性癲癇的介紹

重積性癲癇是一種腦損傷或系統性干擾的急性嚴重表現,進而導致過度激發神經組織,造成神經細胞嚴重受損1。重積性癲癇預測發生率約19%至27%2,3,整體死亡率約20%1。重積性癲癇的定義至今為止,經過多次修正,國際癲癇防治聯盟 (ILAE) 於2015年針對重積性癲癇重新定義如下:發作時間軸分成 stage1-3, 藥物介入治療時間點分成 t1及 t2(圖一)。以全身強直陣攣重積性癲癇 (generalied tonic clonic status epilepticus) 為例,癲癇發作時間在5至10分鐘內,此階段為 stage 1,於5分鐘 (t1) 時應立即進行藥物介入治療;持續癲癇發作時間超過10至30分鐘,此階段為 stage2,此時應積極將癲癇控制下來;若癲癇持續發作超過30分鐘 (t2),此階段為 stage3,可能產生長期的神經元死亡或損傷4。目前造成重積性癲癇的機轉尚未明確,但可確定的是減少 type A GABA 受體 (γ-aminobutyric acid type A receptor) 的表現,而使興奮性傳導物質 (glutamate) 與抑制性傳導物質 (GABA) 的不平衡,導致癲癇持續發作無法終止;此外也發現碳酸酐酶 (carboanhydrase) 及 α-amino-3 hydroxy-5 methy-l-4-isoxazole-propionic acid (AMPA) 的過度表現,亦與重積性癲癇有關,因此目前有 AMPA 受體拮抗劑的新一代抗癲癇藥物,作為癲癇的治療5。發生重積性癲癇可能與基因有關,誘發的危險因子包括:腦部腫瘤或外傷、中風、癲癇病史、電解質不平衡、感染、癲癇藥物過量或癲癇藥物戒斷症狀等,因此除了使用藥物控制癲癇外,亦需治療誘發病人癲癇的危險因子,癲癇才能得到最佳控制1

圖一 國際癲癇防治聯盟 (ILAE) 對於重積性癲癇持續發生時間定義1

貳、重積性癲癇之治療

重積性癲癇的治療目前仍缺乏高品質證據等級足夠的隨機分派試驗提供臨床應用。然而,治療重積性癲癇須秉持著"time is brain"的原則,意即是需立即處理的神經重症,因為增加癲癇發作時間會導致較差的預後及增加死亡率。目前治療準則,根據重積性癲癇進展到不同階段而建議使用不同的藥物治療,以下將針對不同階段的治療進行介紹。

一、初期重積性癲癇 (early status epilepticus)

初期重積性癲癇的治療以 benzodiazepine 為主,約2/3的病人可被有效控制下來。Benzodiazepine 治療癲癇的機轉為開啟 GABA-A 接受體,增加抑制性神經傳導物質 (GABA) 釋放,進而使神經元去極化。第一線治療重積性癲癇的 benzodiazepine 為 lorazepam, diazepam, midazolam 及 clonazepam。靜脈注射 lorazepam 相較於 diazepam,脂溶性較差,使得 lorazepam 不會快速分佈到週邊組織,因而有較長的作用時間1

二、確立的重積性癲癇 (established status epilepticus)

近四成的全身強直陣攣重積性癲癇病人難以 benzodiazepine 控制下來,此階段的持續發作稱之為確立的重積性癲癇 (established status epilepticus),此時治療方針建議以靜脈注射抗癲癇藥物,包括 phenytoin, valproate, levetiracetam 及新一代藥物 lacosamide,但目前對於藥物的選擇,尚未有 class I 證據等級的建議,其困境包括:(一)多數病人是以藥品仿單核准適應症外的方式治療;(二)重積性癲癇為高致死率及易伴隨嚴重併發症,所以難有高等級並嚴謹的試驗進行療效的研究,因此目前治療指引提供的建議屬於較弱的證據等級 (圖二)1、6

圖二 重積性癲癇藥物治療指引6

(一)抗癲癇藥物的選擇

抗癲癇藥物透過下列機轉抑制異常神經傳導,包括:干擾離子通道的活性、增強 GABA 神經傳導物質或減少 glutamate 神經傳導物質。當需要多種抗癲癇藥物治療時,應選擇不同作用機轉的藥物。近1/3的病人以單一藥物治療會面臨治療失敗的問題,因而需要兩種或以上的藥物治療。然而,抗癲癇藥物的選擇需考量多方層面問題,包括:1.病人藥物動力學變化:生理功能若受到干擾,會影響藥物在腸道的吸收,因此藥物選擇上應考慮其生體可用率。靜脈投藥的方式可解決生體可用率的問題;2.合併多重用藥等問題:多數抗癲癇藥物由肝臟 CYP450酵素代謝,合併藥物使用時,其代謝差異會受肝臟血流、肝臟酵素活性及蛋白結合率的影響,進而可能產生藥物交互作用、增加或降低抗癲癇藥物濃度等風險7

目前無足夠證據建議何種抗癲癇藥物應優先使用,但 phenytoin 是最廣泛用於重積性癲癇治療的藥物,因此許多治療指引建議 phenytoin 為首選藥物。然而 Misra UK 等學者曾進行 phenytoin 及 valproate 治療重積性癲癇之療效研究,共收納68位病人,隨機分派以 phenytoin 或 valproate 治療,其癲癇控制率如下:valproate 達66%,phenytoin 達42%;valproate 療效可能優於 phenytoin,而兩組副作用比例相似,但作者認為其結果仍需進行大型研究證實8。Levetiracetam 屬於新型抗癲癇藥物,因較少副作用及藥物交互作用而增加了治療重積性癲癇的使用率。

根據目前實證搜尋,phenytoin、valproate 及 levetiracetam 皆被廣泛使用於重積性癲癇的治療。Mundlamuri 等學者,於2015年針對此三種藥物進行重積性癲癇療效比較的前瞻性研究,試驗進行方式如下:當使用第一線藥物 lorazepam 失敗後,接著隨機分別使用 phenytoin、valproate 及 levetiracetam 控制癲癇,若再失敗,則再加上另外兩種藥物的其中一種;若再無法控制癲癇,則是三種藥物同時使用。癲癇控制率分別如下:phentoin 及 valproate 為68%,levetiracetam 為78%,三組並無統計學差異 (P = 0.44)。次分析發現,病人使用一個抗癲癇藥物之癲癇控制率為71.3%;其他尚未獲得癲癇控制的病人,再加上第二個抗癲癇藥物後的癲癇控制率為86.7%;此時仍未達到癲癇控制的病人,再加上第三個抗癲癇藥物後的癲癇控制率為92%。此研究結論認為 phenytoin、valproate 及 levetiracetam 的療效相似,有九成病人可以合併多種抗癲癇藥物成功控制癲癇9

(二)新一代抗癲癇藥物:Lacosamide

Lacosamide 是一個功能化胺基酸,抗癲癇機轉為選擇性增強緩慢不活化鈉離子通道而不影響快速不活化鈉離子通道,使過度被刺激的神經細胞膜穩定。目前研究證實,lacosamide 對於全身性癲癇、局部癲癇及重積性癲癇皆有療效10。口服劑型的 lacosamide,可快速被吸收,達到血中穩定狀態時間約2-3天。Lacosamide 的排除半衰期為13小時,因此建議投藥間隔以每十二小時投藥一次為佳,單次建議劑量為200 mg。此外,口服劑型的 lacosamide 可同等劑量轉換針劑劑型。Lacosamide 的蛋白結合率約小於15%,少有交互作用,與其他抗癲癇藥物併用,不會影響血中濃度。Lacosamide 多數的代謝產物由腎臟排除,因此須依病人腎功能調整劑量,重度腎功能不全 (CLCR ≤30 m L/min) 及末期腎病患者,建議最大劑量不得超過300 mg/day;若需要接受血液透析的患者,在透析結束後可直接補充每日每次劑量的50%。Lacosamide 最常見 (≦ 10%) 副作用為頭痛、暈眩、複視及失眠,副作用發生與輸注時間無關,但與高劑量使用有關11。Hofler 等學者回溯2009至2012年共136件使用 lacosamide 治療重積性癲癇個案,發現25%病人產生的副作用是輕微且短暫的,至於心臟方面的副作用,有一例個案發生三度房室傳導阻斷 (third-degree atrioventricular block) 及陣發性心搏停止 (paroxysmal asystole)11

Adam 等學者於2017年對於 lacosamide 用在重積性癲癇的療效進行系統性回顧,共收錄2008至2016年關於 lacosamide 使用於重積性癲癇的研究,結果收集了522件重積性癲癇案例,lacosamide 的療效為57%;次分析療效評估,非抽蓄型重積性癲癇的療效為57%,全身強直陣攣重積性癲癇為61%,兩組無統計學上差異 (P < 0.68),另外發現,局部運動型態 (focal motor) 的重積性癲癇療效為92%,具統計學上差異 (P = 0.013)。此研究結論認為,根據 lacosamide 藥物特性,因與其他抗癲癇藥物無交互作用且具針劑劑型可應用於緊急狀況,並綜觀至今各研究的療效,lacosamide 可作為重積性癲癇治療的選擇12。在台灣,雖然目前 lacosamide 口服及注射劑之仿單核准適應症為十六歲以上有或無次發性全身發作的局部癲癇發作患者的單一藥物治療或十六歲以上之 (1) 複雜性局部癲癇發作與 (2) 單純或複雜性局部發作之合併有次發性全身發作癲癇患者之輔助治療,並未有重積性癲癇之適應症,但健保給付新修訂 lacosamide 的注射劑可用於重積性癲癇之治療。

(三)其他新一代口服抗癲癇藥物

重積性癲癇的治療,並非強制以針劑劑型為主,在考量病人共病情況下,投予口服劑型的抗癲癇藥物是被允許的。目前有些新一代抗癲癇藥物進行重積性癲癇療效的研究,雖非大型研究,但其結果仍可作為輔助治療的二線選擇5。Topiramate 屬於廣效抗癲癇藥物,作用機轉包括抑制鈉及鈣離子通道活性、抑制碳酸酐酶及 AMPA 受體拮抗劑5。2016年 Dominik 等學者,以回溯性研究方式評估使用 topiramate 對於重積性癲癇的療效,有23.9%病人成功控制癲癇13。Perampanel 為非競爭性 AMPA 受體拮抗劑,對 AMPA 受體的專一性佳,然而perampanel 為肝代謝及高蛋白結合率的藥物,對於多重用藥的病人具藥物交互作用的風險。目前有些案例報告及小型回溯性研究報導 perampanel 用於重積性癲癇的療效,有些個案成功以 perampanel 控制癲癇5。Pregabalin 作用於鈣離子通道的調節,具良好生體可用率並無顯著藥物交互作用。在一篇近期研究發現,21位非抽蓄性癲癇發作的病人,有52%病人使用 pregabalin 達到癲癇控制,其中有18%病人為重積性癲癇5。上述新一代口服抗癲癇藥物治療重積性癲癇療效的證據雖然薄弱,然而根據其藥理學及藥物動力學特性,對於老年族群、生命危及或無法以麻醉藥物治療的病人,仍可作為輔助治療的第二線藥物選擇。

三、難治型重積性癲癇 (refractory status epilepticus),超級難治型重積性癲癇 (super-refractory status epilepticus)

約31-43%之確立的重積性癲癇病人無法以抗癲癇藥物控制下來,此階段稱為難治型重積性癲癇 (refractory status epilepticus, RSE),必須靜脈投予麻醉藥物,如 thiopental/pentobarbital、midazolam 或 propofol 等控制癲癇。在兩篇大型系統性回顧研究結果發現,並未建議何種麻醉藥物應優先使用於 RSE 的治療1。Ferlisi M 等學者之研究收入488位以麻醉藥物控制 RSE 之病人,以 midazolam 最被廣泛使用 (佔59%),其次為 propofol (佔32%),而 barbiturate 佔8%14。Propofol 可能會發生代謝性酸中毒、橫紋肌溶解症、腎臟及心臟衰竭等併發症,若輸注時間小於48小時及輸注速率不超過5 mg/kg/h,可減低上述併發症發生;barbiturates 可能有心血管方面併發症;midazolam 較少發生心血管及代謝方面併發症,相較於 propofol 及 barbiturates 安全,因此最被廣泛使用14

若進展到超級難治型重積性癲癇 (super-refractory status epilepticus ,super-RSE) 的階段,ketamine 是強效抗 NMDA-glutamate 接受器的藥物,可被用於此階段的癲癇控制。過去有數篇 ketamine 用於 super-RSE 治療之回溯性研究及案例報告,近六成病人使用 ketamine 可以中止 super-RSE1。對於嚴重抗藥性之重積性癲癇,另可考慮使用生酮飲食。2014年一篇回溯性研究,評估10位成人病人使用生酮飲食對於 super-RSE 的療效,病人在使用生酮飲食前,癲癇持續發作之中位數時間為21.5天,在使用生酮飲食後,有九成病人在中位數三天內達到癲癇緩解15

參、結論

目前選擇最適當的抗癲癇藥物仍是一大挑戰。臨床使用老一代抗癲癇藥物如 phenytoin、valproate 及 phenobarbital 的原因,包括足夠使用經驗及具針劑劑型,但因副作用較多、藥物交互作用及需進行血中濃度監測而限制使用。新一代抗癲癇藥物如 levetiracetam 及 lacosamide,亦具針劑劑型,且使用上相對安全、較少副作用及藥物交互作用,亦不需進行血中濃度監測,因而增加臨床的使用。但新一代抗癲癇藥物對於重積性癲癇的療效,仍需大型研究證實,因此傳統抗癲癇藥物的療效可能具有更充足的實證醫學。以目前的實證研究,臨床醫生應該針對不同病人,在考慮藥物藥理學特性、副作用及不同藥物動力學產生潛在的交互作用下,制訂不同的治療策略。

 

Management of Status Epilepticus

Ya-Fang Cheng1, Chuan-Min Lin2, Tzu-Cheng Tsai3
Department of Pharmacy, Chang-Gung Memorial Hospital Linkou1
Department of Neurology, Linkou Chang Gung Memorial Hospital2
Hsin Sheng College of Medical Care and Management3

Abstract

Status epilepticus (SE) is one of the most frequent neurological emergencies. Rapid recognition and control of SE are advocated to prevent further brain damage or mortality. Selection of the most effective antiepileptic drugs (AEDs) with the least adverse events, however, can often be challenging. Older AEDs such as phenytoin, valproic acid, and phenobarbital are often used by clinicians due to intravenous formulations, and availability of evidence in certain clinical scenarios. However, adverse effects of these agents, drug-drug interactions, and the need for therapeutic drug monitoring (TDM) may limit their use. Newer agents such as levetiracetam and lacosamide are gaining popularity due to their relatively safe AEDs profile, fewer drug-drug interactions, and lack of need for TDM. But newer antiepileptic drugs show no significant beneficial impact on outcome has yet been demonstrated in SE. As no high-quality evidence is available for choosing one medication over another, prescription of AEDs in SE should be tailored to each patient considering the efficacy spectrum, potential of adverse events and pharmacokinetic interactions.

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通訊作者:鄭雅芳/通訊地址:桃園市龜山區復興街5號

服務單位:林口長庚紀念醫院藥劑部藥師/聯絡電話:(O) 03-3281200 ext 3730