戒酒治療藥物 Acamprosate

衛生福利部桃園療養院藥劑科藥師 鄭淑文

摘要

酒精使用疾患是一種常見的精神疾病，會對個人健康和社會造成不良影響。透過戒酒治療，讓酒精使用疾患病人成功戒酒，可以降低酒精帶來的疾病負擔。Acamprosate 適用於已戒酒的酒精依賴者之戒酒維持療法，建議每日口服三次 acamprosate calcium，每次2顆333 mg 錠劑，每日總劑量1998 mg。Acamprosate 的作用機轉目前還未完全了解，但 acamprosate 可能經由調節麩胺酸 (glutamate) 和γ-aminobutyric acid (GABA) 神經傳遞，讓長期酒精暴露造成的神經興奮和抑制失衡狀態恢復正常。Acamprosate相較於安慰劑，能改善多種酒精攝取相關的評估項目，包括降低再次飲酒風險和延長累計戒酒時間。Acamprosate 具有良好的安全性和耐受性，最常見的不良反應是腹瀉。Acamprosate 不會被肝臟代謝，也沒有濫用的可能性，適用於戒酒維持療法。由於 acamprosate 具有良好的戒酒效果和安全性，所以世界生物精神醫學會和美國精神醫學會，均將 acamprosate 列為酒精使用疾患的第一線治療藥物。

關鍵字： Acamprosate、戒酒治療藥物、酒精使用疾患、酒精濫用、酒精依賴

壹、前言

酒精使用疾患 (alcohol use disorder，AUD) 包括酒精濫用 (alcohol abuse，不當飲酒行為) 和酒精依賴 (alcohol dependence，酒癮)¹。AUD 在精神疾病診斷與統計手冊第五版 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition，DSM-5) 的定義，係指因問題性飲酒導致臨床顯著損害或痛苦，並在12個月期間，出現以下11項酒精使用疾患特徵中的2項以上 (表一)²。

表一 DSM-5酒精使用障礙診斷標準

2018年世界衛生組織 (World Health Organization，WHO) 的全球酒精與健康報告指出，在世界15歲以上人口中，酒精使用疾患病人約佔5.1%，包括2.5%不當飲酒行為者和2.6%酒精依賴者³。在台灣，根據2009年國民健康訪問調查資料，受訪時間過去一年中，18~64歲族群每天喝酒的盛行率為3.29%，可能有酒癮者占2.33%⁴。由於酒精會影響 γ-aminobutyric acid (GABA)、麩胺酸 (glutamate)、內源性鴉片系統等多種神經傳遞系統⁵，因此酒精是死亡與疾病負擔的重要危險因子³。不當飲酒行為在2016年造成全球約3百萬人死亡，約佔全球死亡人數的5.3%；並導致1.33億失能調整人年 (disability-adjusted life year，DALY)，佔全球疾病總負擔的5.1%³。不當飲酒行為造成的疾病包括酒精使用疾患、肝硬化、事故傷害、胰臟炎、癌症等³。

酒精使用疾患治療的主要目標為戒酒⁵，2018年美國精神醫學會 (American Psychiatric Association，APA) 酒精使用疾患藥物治療指引建議，醫師應針對每位病人的狀況，制定全方位及以個人為中心的戒酒治療計畫，除了非藥物治療 (心理社會支持) 之外，對於中度到重度酒精使用疾患病人，還需加上藥物治療⁶。Acamprosate 為美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 核准用於戒酒維持治療的藥物⁷，台灣目前由衛福部以專案方式進口。

貳、適應症和用法用量

Acamprosate 適用於已戒酒的酒精依賴者之戒酒維持療法，作為完整治療計畫 (包括心理社會支持) 的一部分。一顆 acamprosate calcium 錠劑為333 mg，含有 acamprosate 300 mg，建議每日口服三次，每次兩顆錠劑 (666 mg)，每日總劑量1998 mg。中度腎功能不全病人 (肌酐酸清除率30-50 mL/min) 需劑量減半，每次一顆錠劑，每日總劑量999 mg；但嚴重腎功能不全病人 (肌酐酸清除率 ≤ 30 mL/min) 禁用 acamprosate 治療⁸。

參、作用機轉和藥物動力學

Acamprosate calcium (calcium acetylaminopropane sulfonate) 的化學結構 (圖一) 類似神經傳遞物質 GABA 和神經調節物質牛磺酸 (taurine)。Acamprosate 用於戒酒維持療法的作用機轉目前還沒有完全了解，但體外細胞與體內動物研究證實，acamprosate 能調節麩胺酸和 GABA 神經傳遞系統作用。由於長期酒精暴露會破壞神經興奮和抑制的正常平衡，因此 acamprosate 可能有助於恢復神經興奮和抑制的正常平衡⁸。

圖一 Acamprosate calcium 的化學結構⁸

口服 acamprosate 的絕對生體可用率(absolute bioavailability) 約為11%，血漿中 acamprosate 濃度會在5天內達到穩定狀態。每日三次口服 acamprosate，每次666 mg，達到穩定狀態之下，平均最高血漿濃度 (peak plasma concentration，Cmax) 為350 ng/mL，可於服藥後3~8小時觀察到。食物對 acamprosate 吸收並無臨床上顯著影響。靜脈給予 acamprosate 後，分佈體積為72-109 L (大約1 L/kg)。Acamprosate 與血漿蛋白結合率極低，也不會經由肝臟代謝。在口服給予 acamprosate 666 mg 之後，最終半衰期 (terminal half-life，t_1/2) 約為20-33小時，主要經由腎臟排除⁸。

在口服 acamprosate 666 mg 單一劑量後，相較於健康受試者，中度腎功能不全病人的Cmax 增加2倍，t_1/2延長1.8倍；而重度腎功能不全病人的Cmax增加4倍，t_1/2延長2.6倍；輕度到中度肝功能不佳 (Child-Pugh A 和 B) 並不會影響 acamprosate 的藥物動力學⁸。

在藥物交互作用方面，acamprosate 併用酒精、disulfiram 或 diazepam 並不會改變acamprosate 的藥物動力學；酒精、diazepam、nordiazepam、imipramine、desipramine、naltrexone、6-β naltrexol 的藥物動力學，也不會因併用 acamprosate 而有所影響⁸。

肆、戒酒效果

2004年美國 FDA 核准 acamprosate 用於酒精依賴病人的戒酒維持治療，主要是根據3項樞紐性試驗 (pivotal trial)，以更嚴格的戒酒定義重新分析的結果。這3項試驗包括1項13週試驗 (188人)、1項48週試驗 (272人)、1項52週試驗 (538人)，均為在歐洲進行的雙盲、安慰劑對照試驗。研究試驗總共收錄998位20-70歲且根據 DSM-III-R 定義確診為酒精依賴的病人，所有病人在進入試驗前均先接受解毒治療 (detoxification)，且 > 90%病人在隨機分配時已戒酒。病人隨機接受 acamprosate (1332 mg/day 或1998 mg/day) 或安慰劑治療，主要療效評估指標為完全戒酒率，次要療效評估指標為戒酒天數百分比和從隨機分配到首次飲酒的時間。在3項試驗中，acamprosate 的3種療效評估指標均顯著優於安慰劑。Acamprosate 1998 mg/day 組的完全戒酒率是安慰劑組的1.8倍 (52週試驗，P = 0.044)到2.9倍 (13週試驗，P = 0.001)(圖二)；兩組之間的戒酒天數百分比相差18%(52週試驗，P = 0.001) 到38%(13週試驗，P < 0.001)，從隨機分配到首次飲酒的時間則相差28.0天 (52週試驗，P < 0.01) 到89.5天 (48週試驗，P < 0.001)，也就是 acamprosate 相較於安慰劑，能顯著提升戒酒天數百分比達1.3-2.3倍，並顯著延長從隨機分配到首次飲酒的時間達2.0-3.1倍⁷。

圖二 3項樞紐性試驗 Acamprosate 和安慰劑的完全戒酒率⁷
RR = risk ratio

2010年 Rösner 等人發表的 Cochrane 統合分析 (meta-analysis)，包括24項 acamprosate 隨機對照試驗，總共6915位酒精依賴病人。在主要療效評估項目方面，acamprosate 相較於安慰劑，能顯著降低再次飲酒風險 (風險比 RR：0.86；95% CI：0.81，0.91)，需要被治療的病人數目 (number needed to treat，NNT) 為9.09人，並顯著延長累計戒酒時間 (平均差MD：10.94天；95% CI：5.08，16.81)(表二 )。這項 Cochrane 統合分析證實，針對已接受解毒治療的酒精依賴病人，acamprosate 治療有助於持續戒酒⁹。

表二 Cochrane 統合分析 Acamprosate 相較於安慰劑的主要療效評估項目⁹

伍、安全性和注意事項

2008年 Rosenthal 等人針對13項 acamprosate 多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，進行合併數據 (pooled data) 分析，探討 acamprosate 的安全性和耐受性。這項分析總共收錄4234位病人，其中2272位病人接受 acamprosate 治療 (劑量：1332 mg/day 440人，1998 mg/day 1749人，3000 mg/day 83人)，1962位病人接受安慰劑治療。Acamprosate 組的整體不良反應發生率為61%，安慰劑組則為56%。大多數的不良反應屬於暫時性，且嚴重程度屬於輕度到中度，acamprosate 組只有8%病人因不良反應而退出試驗，與安慰劑組的比例 (6%) 類似。任何組別發生率 ≥ 5%的常見不良反應包括腹瀉、頭痛、失眠、無力、腹痛、憂鬱、感染，其中只有 acamprosate 組的腹瀉發生率顯著高於安慰劑組 (16% vs. 10%，P < 0.01) (圖三)，但腹瀉主要發生在第0-4週，且多數屬於輕度到中度。對於併用抗憂鬱劑、抗焦慮劑、鎮靜劑/安眠藥、止痛劑的次族群分析，兩組的不良反應發生率均類似。此外，病人在基期的肝功能狀態，不會對 acamprosate 不良反應之態樣 (adverse event profile) 造成影響。因此，針對酒精依賴病人，包括併用藥物、肝功能不佳者，acamprosate 均能顯現良好的安全性和耐受性¹⁰。

圖三 Acamprosate 臨床試驗中常見的不良反應 (任何組別發生率 ≥ 5%)¹⁰

Acamprosate 的使用禁忌為對 acamprosate calcium 或任何賦形劑過敏、以及重度腎功能不全。臨床試驗觀察到 acamprosate 不良反應包括憂鬱、自殺意念/行為 (不常見)，因此在治療期間，必須讓家人和照護者監測病人是否有憂鬱症、或自殺意念⁸。

陸、與 Disulfiram、Naltrexone 的比較

Acamprosate、disulfiram、naltrexone 為目前美國 FDA 核准用於治療酒精依賴的藥物¹¹，這三種藥物有不同的作用機轉、代謝途徑等藥物特性，導致它們在療效、安全性方面有所差異 (表三)^8,11-14。因此需針對病人的狀況，選擇適當的戒酒藥物。

表三 Acamprosate 與 Disulfiram、Naltrexone 的比較^5,6,8,10-14

Acamprosate 為神經傳遞物質類似物，可讓長期酒精攝取造成的神經失衡狀態恢復正常⁸。Disulfiram 為乙醛脫氫酶 (acetaldehyde dehydrogenase，ALDH) 的不可逆抑制劑，能阻斷肝臟酒精代謝過程中的乙醛轉換成乙酸步驟，造成乙醛在體內累積，導致噁心、臉紅、嘔吐、冒汗、低血壓、心悸等不適症狀。服用 disulfiram 的患者一旦飲酒，便會出現上述之 disulfiram ethanol reaction (DER)，而感到極度的不適，因此患者會對酒精產生畏懼感，不至於再度飲酒而達致戒酒功效，此乃所謂嫌惡療法 (aversive therapy)⁵。Naltrexone 為鴉片受體拮抗劑，能降低酒精與內源性鴉片系統作用產生的欣快感⁵。

2014年 Jonas 等人發表在 JAMA 的統合分析，包括122項隨機對照試驗和1項世代研究 (cohort study)，總共22803位酒精使用疾患病人。Acamprosate (NNT：12)、naltrexone 50 mg 口服錠劑 (NNT：20) 能有效預防再次飲酒，但 disulfiram、naltrexone 針劑預防再度飲酒的效果，與對照藥物類似 (表三)。針對 acamprosate 和 naltrexone 之直接比較 (head-to-head) 臨床試驗所進行的統合分析，發現兩種藥物在再次飲酒 (風險差RD：0.02；95% CI： -0.03，0.08)、再次重度飲酒 (RD：0.01；95% CI： -0.05，0.06)、飲酒天數百分比 (加權平均差 WMD： -2.98； 95% CI：-13.4，7.5) 方面，均無顯著差異。相較於安慰劑組，naltrexone 組因不良反應而退出試驗的風險較高，需要被傷害的病人數目 (number needed to harm，NNH) 為48人；但acamprosate組因不良反應而退出試驗的病人比例，和安慰劑組無顯著差異¹¹。

2010年 Cochrane 統合分析針對3項 acamprosate 和 naltrexone 之直接比較臨床試驗(acamprosate 組398人，naltrexone 組402人)，探討兩種藥物的不良反應差異。Acamprosate 組的腹瀉風險高於 naltrexone 組 (RD： 0.27； 95% CI： 0.21， 0.33)；但噁心 (RD： -0.08； 95% CI： -0.13， -0.03)、疲倦 (RD： -0.13； 95% CI： -0.26， -0.10)、嗜睡 (RD： -0.07； 95% CI： -0.13， -0.01)、嘔吐 (RD： -0.06； 95% CI： -0.11， 0.01)這四種不良反應風險，則是 acamprosate 組低於 naltrexone 組⁹。

Disulfiram 和 naltrexone 具有肝毒性，會和一些藥物產生交互作用，且禁忌症較多 (表三)^12-14。相較之下，acamprosate 不會被肝臟代謝，和許多酒精使用疾患病人常用藥物，不會產生顯著的藥物交互作用，不影響酒精使用，亦不具濫用性和依賴性，禁忌症僅為重度腎功能不全⁸。因此 acamprosate 比 disulfiram 和 naltrexone 適用於更多的酒精使用疾患病人次族群，包括肝功能不佳的病人、正在接受美沙酮 (methadone) 維持治療的病人¹⁵。

Disulfiram 治療最大的問題是遵醫囑性差，需要旁人監視病人的用藥情形，且disulfiram-alcohol 反應具有潛在危險性⁵。因此2017年世界生物精神醫學會 (World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP) 和2018年 APA 酒精使用疾患治療指引，均將 acamprosate 和 naltrexone 列為戒酒第一線用藥，而 disulfiram 則為第二線用藥^5,6。

柒、結論

基於 acamprosate 具有良好的療效和安全性，所以 WFSBP 和 APA 均將 acamprosate 列為酒精使用疾患的第一線治療藥物^5,6。2018年 APA 酒精使用疾患藥物治療指引建議，治療目標為降低酒精使用或達到戒酒、偏好接受藥物治療或對非藥物治療反應不佳、且無禁忌症 (重度腎功能不佳) 的中度到重度酒精使用疾患病人，適合接受 acamprosate 戒酒維持治療⁶。

Pharmacotherapy for Alcohol Use Disorder: Acamprosate

Shu-Wen Cheng
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Alcohol use disorder (AUD) is a common psychiatric disorder, and leads to adverse health and social consequences. Successful treatment of AUD reduce disease burden by preventing relapse to drinking among abstinent individuals. Acamprosate is indicated for the maintenance of abstinence from alcohol in patients with AUD who are abstinent at treatment initiation. The recommended dose is 1998 mg/day (two 333 mg tablets three times daily). The mechanism of action of acamprosate is not completely understood, but may involve the restoration of imbalance between neuronal excitation and inhibition that occurs in chronic alcohol exposure by modulating glutamate and γ-aminobutyric acid (GABA) neurotransmission. Acamprosate can improve various alcohol-consumption outcomes vs. placebo, including reducing the risk of any drinking and increasing the cumulative abstinence duration. Acamprosate is safe and generally well tolerated, and the most common adverse event is diarrhea. Acamprosate is well-suited for treating a broad population of patients with AUD because it is not metabolized by the liver and has no abuse potential. Due to its better efficacy and safety profiles, acamprosate is a recommended first-line treatment option for patients with AUD in the World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) and American Psychiatric Association (APA) Guidelines.

參考資料：

1. Saunders JB, Degenhardt L, Reed GM, et al: Alcohol Use Disorders in ICD-11: past, present and future. Alcohol Clin Exp Res 2019 Jun 13. doi: 10.1111/acer.14128.

2. American Psychiatric Association: Alcohol use disorder. In: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). 2013:490-7.

3. World Health Organization: Global status report on alcohol and health 2018.

4. 林忠潁、陳光宏、張新儀等：台灣地區酒精使用型態與醫療使用行為之關係探討。台灣衛誌2014;33(2):197-208。

5. Soyka M, Kranzler HR, Hesselbrock V, et al: Guidelines for biological treatment of substance use and related disorders, part 1: Alcoholism, first revision. World J Biol Psychiatry 2017;18(2):86-119.

6. Reus VI, Fochtmann LJ, Bukstein O, et al: The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Pharmacological Treatment of Patients with Alcohol Use Disorder. Am J Psychiatry 2018;175(1):86-90.

7. Kranzler HR, Gage A: Acamprosate efficacy in alcohol-dependent patients: summary of results from three pivotal trials. Am J Addict 2008;17(1):70-6.

8. Prescribing information for acamprosate calcium delayed-release tablets 2012.

9. Rösner S, Hackl-Herrwerth A, Leucht S, et al: Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database Syst Rev 2010;(9):CD004332.

10. Rosenthal RN, Gage A, Perhach JL, et al: Acamprosate: safety and tolerability in the treatment of alcohol dependence. J Addict Med 2008;2(1):40-50.

11. Jonas DE, Amick HR, Feltner C, et al: Pharmacotherapy for adults with alcohol use disorders in outpatient settings: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2014;311(18):1889-900.

12. Prescribing information for disulfiram tablets 2012.

13. Prescribing information for naltrexone hydrochloride tablets 2013.

14. Prescribing information for naltrexone for extended-release injectable suspension 2010.

15. Mason BJ, Heyser CJ: Acamprosate: a prototypic neuromodulator in the treatment of alcohol dependence. CNS Neurol Disord Drug Targets 2010;9(1):23-32.

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