吸入性 Tranexamic acid 治療咳血之
文獻回顧

嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 吳函儒
嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師、長庚科技大學嘉義分部護理系兼任講師 林佩姿
嘉義長庚紀念醫院呼吸治療科呼吸治療師、長庚科技大學呼吸照護系兼任講師 方瑱珮

摘要

目的：咳血為血液從下呼吸道中咳出，臨床上以支氣管鏡、支氣管動脈栓塞術、手術和藥物治療，常用藥物為 tranexamic acid (TA)。文獻指出，TA 可經局部給藥達到止血效果，本文以文獻回顧方式，探討吸入性 TA 成效。

方法：以hemoptysis、pulmonary hemorrhage、pulmonary bleeding、tranexamic acid、inhal*、nebuli*等關鍵字，於 PubMed、Cochrane Library、Embase、ClincalTrail. Gov 搜尋，檢索2019年6月前以吸入性 TA 治療咳血相關文獻，初步篩選46篇文獻，移除重複文章及排除無相關文獻後，共10篇符合納入標準，包含1篇隨機對照試驗及9篇案例報告。

結果：一雙盲隨機對照試驗指出，吸入性 TA 相較安慰劑可減少第2天出血量 (P < 0.01)、平均住院天數 (5.7 ± 2.5天 vs. 7.8 ± 4.6天；P = 0.046)。另綜合9篇案例報告，可知吸入性 TA 能作為咳血非侵入性治療，使用方式為10或50 mg/mL，單次給藥至一天四次，給藥天數為2-7天，出血緩解時間15分鐘到72小時不等。副作用除一位曾發生支氣管痙攣外，其餘皆無嚴重副作用。

結論：吸入性 TA 可用於咳血治療且無明顯副作用，然而，吸入性給藥仍屬非核准適應症，期望未來有更多研究確立吸入性 TA 用於咳血的療效、劑量及安全性。

關鍵字： 咳血、tranexamic acid、吸入、hemoptysis、inhalation

壹、前言

一、咳血 (hemoptysis)

咳血為血液從下呼吸道中咳出，包含咳出帶血絲的痰或直接咳出鮮血。依24小時咳血量可分為：（一）大量咳血－咳血量大於100 mL，可能危及生命；（二）輕微咳血－出血量小於100 mL¹。

常見咳血因素為感染、肺結核、支氣管擴張症、腫瘤等，然而約34 %病人無法找出確切出血原因²。診斷時須排除以下幾點：（一）假性咳血－血液來源為鼻子、嘴巴或腸胃道等部位；（二）Serratia marcescens 引起之肺炎－S. marcescens 會產生紅色色素，使痰液帶紅色或粉紅色；（三）吐血－從腸胃道中吐出鮮血，血液通常為暗紅色。臨床上可藉由詢問病人病史輔以理學檢查及實驗室檢查做鑑別診斷。

二、咳血治療

處理方式可分為止血、預防吸入性肺炎、症狀及根本原因治療，較嚴重情況則考慮先使用急救 ABC 原則 (airway－暢通呼吸道，breathing－恢復呼吸，circulation－恢復血液循環) 作為初步處理方式²。

治療可採（一）支氣管動脈栓塞術：為大量咳血、復發性或腫瘤引起之咳血首選，因需使用顯影劑，故對顯影劑過敏或腎衰竭的病人則不建議使用；（二）治療性支氣管鏡：出血點已知時，可藉由支氣管鏡灌注冰生理食鹽水或血管收縮劑 (如：epinephrine) 進行止血；（三）手術：多用於因胸部創傷引起之大量咳血；（四）藥物：常用藥物為tranexamic acid。

三、Tranexamic acid (TA)

TA 為抗纖維蛋白溶解劑，結構與離胺酸相似，可和纖維蛋白溶解酶及纖維蛋白酶原上的離胺酸結合部位結合，進而抑制纖維蛋白分解作用，達止血效果。

一系統性文獻回顧分析口服和靜脈注射 TA 對咳血的成效³，文獻收錄兩篇與安慰劑對照的雙盲隨機對照試驗，一篇探討因肺結核而咳血病人使用注射型 TA (1 g一天三次，3天)，另一篇則探討門住診咳血病人使用口服TA (500 mg一天三次，服用至咳血緩解，最多使用7天)。統合兩篇結果，指出 TA 相較安慰劑可減少24.61小時加權平均差的出血時間 (95% CI -35.95－-13.26小時)，對7天內咳血減緩率兩者則無差異，常見副作用為噁心、嘔吐或腹瀉，副作用發生率兩者亦無顯著差異。整體而言，結果指出 TA 可減少出血，但因納入文章較少使樣本數偏低，因此需要更多文獻佐證 TA 是否可治療咳血。

以氣相層析方式，分析口服1 g TA 與以5 % 10 mL TA 溶液漱口兩分鐘後，第30、60、120、240、360和480分鐘血液和唾液 TA 濃度。口服組給藥後120分鐘達最高血中濃度7 μg/mL，但在唾液中無法測得。而漱口組平均血中濃度只有2 μg/mL，但在唾液中的初始濃度相對之下卻很高 (給藥30分鐘後，平均濃度200 μg/mL)，且可持續兩小時以上，因此作者認為 TA 可經局部給藥達到止血效果⁴。

上述文獻指出， TA 可有效控制局部出血，且經局部給藥，能降低全身性吸收並維持局部高濃度，因尚無使用吸入性 TA 治療咳血之文獻回顧及效果評估，故以文獻回顧方式，評估臨床使用效果及安全性。

貳、方法

關鍵字使用 MeSH term、布林邏輯及切截方式，以 (hemoptysis OR pulmonary hemorrhage OR pulmonary bleeding) AND tranexamic acid AND (inhal* OR nebuli*)，於 PubMed、Cochrane Library、Embase 和臨床試驗註冊網站 (ClincalTrail. Gov) 進行文獻搜尋，檢索中不限定語言，另使用滾雪球方式，盡可能搜尋2019年6月前相關文獻。納入標準為使用吸入性 TA 治療咳血。初步共搜尋46篇文獻，移除重複文章後為32篇文獻，依主題、摘要及內文篩選，共10篇符合納入標準，包含1篇隨機對照試驗、9篇案例報告 (圖一)。

圖一 流程圖

參、結果

一、雙盲隨機對照試驗

此試驗收錄47名病人⁵，分析吸入性TA對18歲以上且24小時內出現咳血症狀病人之成效，試驗排除大量咳血 (> 200 mL/24 hrs)、呼吸或血液動力學不穩定者。實驗組 (25人) 接受吸入性 TA 500 mg/5 mL 一天三次，對照組 (22人) 則為吸入生理食鹽水5 mL 一天三次，治療天數依臨床需求判定，最多不超過5天，另可根據臨床狀況給予額外處置。兩組病人基本特徵相似，年紀為66 ± 11歲，男性 (74%) 佔多數，且治療期間皆須停用抗凝血劑。

結果發現 TA 組於治療第2天出血量小於對照組 (P < 0.01)，第5天咳血緩解率高於對照組 (96% vs. 50 %；P < 0.0005)，平均住院天數較短 (5.7 ± 2.5天 vs. 7.8 ± 4.6天；P = 0.046)，且較少病人需以侵入性治療 (如：支氣管鏡)控制出血 (0% vs. 18.2 %；P = 0.41)，一年後咳血復發率亦下降 (4% vs. 22.7%；P = 0.009)，兩組皆無嚴重副作用，故作者認為吸入性 TA 可安全有效控制非大量咳血⁵。

二、案例報告

共九篇案例報告以吸入性 TA 治療咳血，以下針對各篇進行簡扼描述，並將資料彙整 (表一)。

表一 案例報告統整

Solomonov 等人⁶，收錄6名嚴重咳血且對傳統治療無效病人，兩名因支氣管鏡切片檢查出血，當下經支氣管鏡給予一次性500 mg/5 mL TA，其餘四名為自發性且出血點未知之咳血，給予吸入性TA 2-7天，500 mg/5 mL 一天3-4次。6位皆於第一次給藥時得到緩解，其中一位因咳血復發，給予3個月預防性治療。此文獻發現吸入性 TA 耐受性良好，給藥長達3個月亦無出現副作用。

Hankerson 發表一名因腫瘤咳血的病人⁷，經加壓治療但無效，以1 g TA 稀釋於100 mL生理食鹽水，經面罩給予吸入性 TA，給予單次劑量15分鐘後症狀明顯改善。

Patel 等收錄兩名咳血病人⁸，皆使用每八小時一次500 mg 吸入性 TA 持續48小時以上。其中一名因支氣管擴張症引起咳血，治療後咳血量大幅改善，48小時後完全緩解；另一名為自發性血小板缺乏紫斑症和肺阻塞病人，經口服 TA 無效，改用吸入性 TA，72小時後咳血量大幅降低，且成功出院。

Segrelles Calvo 等人收錄四名中度咳血患者 (100 mL/day)⁹，1名為支氣管擴張症引起咳血，其餘3名為肺癌，4人皆由噴射噴霧器 (Jet nebulizer) 搭配5 L 氧氣一併給予2.5或5 mL 吸入性 TA (500 mg/5 mL)，平均給予15分鐘，於治療後6-48小時緩解，除一名發生支氣管痙攣外，其餘三名則無出現副作用。

González-Castro 等人發表一位18歲自發性肺血鐵質沉積症病人¹⁰，因呼吸困難和大量咳血入院，經類固醇、抗生素、免疫球蛋白、hydroxychloroquine 治療，仍呼吸困難且血紅素下降1.5 g/dL，故於第3天以噴射噴霧器給予吸入性 TA 500 mg/5 mL 每12小時一次，治療後病人情況改善，且無出現新的出血或貧血症狀。

Komura 收錄一位69歲女性¹¹，於化療後出現多次咳血，且因肺栓塞而使用 rivaroxaban，胸部X光顯示瀰漫性肺泡出血，因肺栓塞而不考慮使用 prothrombin complex concentrate，故給予吸入性 TA，1 g以20 mL 生理食鹽水稀釋，給藥10分鐘後咳血情況緩解，5天後因情況穩定無再度咳血而出院。

Ng等人收錄1名30歲有肺結核病史的急性咳血病人¹²，經靜脈注射 TA 和手術治療無效，故將250 mg TA以5 mL 生理食鹽水稀釋，以噴霧器給予吸入性 TA ，使用後48小時病情改善。

Sanghvi 發表一位78歲女性¹³，以 tissue plasminogen activator 治療中風，給藥後20分鐘出現不適，故給予氣管內插管治療，插管後病人氣管內管開始出血，前20分鐘出血量300 mL，經胸部X光檢查推估為肺出血，給予2 g TA 噴霧治療20分鐘，隨後出血情況緩解。

Dhanani 收錄1位65歲因肺栓塞而持續咳血的男性¹⁴，血紅素從129 g/L 降至114 g/L，以噴射噴霧器給予 TA (500 mg 稀釋於5 mL 生理食鹽水)，搭配5 mL/min 氧氣給藥15分鐘，每六小時一次，使用2劑後咳血情況緩解，之後再給2劑預防，且無副作用發生。

肆、討論

在 Wand 的隨機對照試驗中⁵，復發率未深入探討日常活動情況、後續用藥等影響因子，因此治療成效仍有待更多討論。且收錄人數偏少，若依作者研究假說，合理樣本數應為60人，但此研究僅47人。雖因治療效果顯著差異，而提早結束此研究，但在研究方法仍有待討論其適當性。

上述9篇案例報告^6-14，發現吸入性TA可用於因支氣管擴張症、癌症等各種原因引起之咳血，使用方式為50 mg/mL (250 mg/5 mL、1 g/20 mL) 或10 mg/mL (500 mg/5 mL、1 g/100 mL)，頻率從單次給藥至一天四次，療程為2-7天或延長至3個月的預防性治療，緩解時間15分鐘到72小時不等。副作用除一位曾發生支氣管痙攣外，其餘皆無嚴重副作用。

綜上，多數研究對病人咳血嚴重度及緩解定義皆未清楚描述，且多數文獻無明確說明使用方式，僅部分指出是經生理食鹽水稀釋後給予，在治療劑量、藥品稀釋方式、治療天數等亦不大相同，吸入裝置亦無清楚說明，由於噴霧器種類繁多，不同設備可能導致藥物傳輸量、肺部沉積率差異，上述原因皆可能影響藥品療效。

伍、結論

吸入性 TA 理論上可更針對於局部作用，減少全身性副作用，在出血點未知及非侵入性咳血治療上，於隨機對照試驗及案例報告中皆有治療成效且無明顯副作用。然而，仍缺乏大型研究強烈支持其治療成效。吸入性給藥仍屬非核准適應症，因此建議應以咳血正規治療為治療首選，效果不彰時，才考慮吸入性 TA。目前 TA 乾粉吸入劑劑型 (Orbital multi-breath inhaler) 在研究發展階段¹⁵，但技術尚未成熟。期望未來能有更多研究確立吸入性TA用於咳血的療效、藥物使用劑量、給藥裝置及安全性。

A Literature Review of Inhaled Tranexamic Acid for Treatment of Hemoptysis.

Han-Ru Wu¹, Pei-Tzu Lin^1,2, Tien-Pei Fang^3,4
Department of Pharmacy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital¹
Department of Nursing, Chang Gung University of Science and Technology, Chiayi²
Department of Respiratory Therapy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital³
Department of Respiratory Care, Chang Gung University of Science and Technology, Chiayi⁴

Abstract

Objective: Hemoptysis refers to expectoration of blood from lower respiratory tract. General management to resolve hemoptysis include bronchoscopy, bronchial artery embolization, surgery and medical treatment. The commonly used drug is tranexamic acid (TA). According to the literature, TA can achieve hemostasis through local administration. We conducted a literature review to investigate the effect of inhaled TA.

Methods: We searched PubMed, Cochrane Library, Embase and ClincalTrail. Gov for relevant literature published up to June 2019. The search terms used were hemoptysis, pulmonary hemorrhage, pulmonary bleeding, tranexamic acid, inhal* and nebuli*. Ten articles are included in this review, one for randomized controlled trial and nine for case reports.

Results: A double-blind randomized trial indicated that inhaled TA was associated with reduced expectorated blood volume starting from day 2 of admission (P < 0.01) and mean hospital length of stay (5.7 ± 2.5 days vs. 7.8 ± 4.6 days; P = 0.046). According to 9 case reports, inhaled TA can be used for hemoptysis caused by various causes. It can administer at a dose of 10 or 50 mg/mL single dose to four times a day. Time of remission was 15 minutes to 72 hours. There did not indicate any serious side effects, except for one who had bronchospasm.

Conclusion: Inhaled TA can be used for hemoptysis treatment without obvious side effects. However, inhaled administration is still off-label use. The more evidence is needed to confirm its effect in the future.

參考資料：

1. Ibrahim WH: Massive haemoptysis: the definition should be revised. European Respiratory Journal. 2008;32:1131-2.

2. Bidwell JL, Pachner RW: Hemoptysis: diagnosis and management. Am Fam Physician. 2005;72(7):1253-60.

3. Prutsky G, Domecq JP, Salazar CA, et al: Antifibrinolytic therapy to reduce haemoptysis from any cause. Cochrane Database Syst Rev. 2016(11):CD008711.

4. Sindet-Pedersen S: Distribution of tranexamic acid to plasma and saliva after oral administration and mouth rinsing: a pharmacokinetic study. J Clin Pharmacol. 1987;27(12):1005-8.

5. Wand O, Guber E, Guber A, et al: Inhaled Tranexamic Acid for Hemoptysis Treatment: A Randomized Controlled Trial. Chest. 2018;154(6):1379-84.

6. Solomonov A, Fruchter O, Zuckerman T, et al: Pulmonary hemorrhage: A novel mode of therapy. Respir Med. 2009;103(8):1196-1200.

7. Hankerson MJ, Raffetto B, Mallon WK, et al: Nebulized Tranexamic Acid as a Noninvasive Therapy for Cancer-Related Hemoptysis. J Palliat Med. 2015;18(12):1060-2.

8. Patel M, Abbas F, Sheppard T: 1887: Hemoptysis controlled with the use of inhaled tranexamic acid a case series. Critical Care Medicine. 2016;44(12):547.

9. Segrelles Calvo G, De Granda-Orive I, Lopez Padilla D: Inhaled Tranexamic Acid as an Alternative for Hemoptysis Treatment. Chest. 2016;149(2):604.

10. González-Castro A, Rodriguez-Borregán JC, Chicote E, et al: Nebulized Tranexamic Acid as a Therapeutic Alternative in Pulmonary Hemorrhage. Archivos de Bronconeumología (English Edition). 2018;54(8):442-3.

11. Komura S, Rodriguez RM, Peabody CR: Hemoptysis? Try Inhaled Tranexamic Acid. J Emerg Med. 2018;54(5):e97-e99.

12. Ng BH, Faisal AH, Soo CI, et al: Inhaled Tranexamic Acid: An Alternative Treatment for Active Hemoptysis. Chest. 2019;155(4).

13. Sanghvi S, Van Tuyl A, Greenstein J, et al: Tranexamic acid for treatment of pulmonary hemorrhage after tissue plasminogen activator administration for intubated patient. Am J Emerg Med. 2019.

14. Dhanani JA, Roberts J, Reade MC: Nebulized Tranexamic Acid Therapy for Hemoptysis Associated with Submassive Pulmonary Embolism. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2019.

15. Haghi M, van den Oetelaar W, Moir LM, et al: Inhalable tranexamic acid for haemoptysis treatment. Eur J Pharm Biopharm. 2015;93:311-9.

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