漫談鐮形血球貧血症
美迦藥局藥師 郭廷濠
摘要
鐮形血球貧血症 (SCD) 為一種具種族特異性之遺傳性血液疾病，係由於 HBB 基因發生突變所致，當去氧作用發生時，紅血球容易形成鐮狀，細究其生理病理機轉可知紅血球的聚合、細胞膜傷害、血管內皮細胞活化等因素在鐮形血球貧血症之主要症狀：血管阻塞中扮演重要的地位，亦由於氧化壓力的影響參與其中，因此，治療方法中有L-麩醯胺酸這個較新核可的藥物的出現。
關鍵字： 鐮形血球貧血症、鐮狀細胞貧血、血管阻塞、SCD、SCA、vaso-occlusion
壹、前言
血紅素 (hemoglobin；Hb) 表現於紅血球細胞，如：網狀紅血球 (reticulocytes) 與紅血球 (erythrocytes)，血紅素係由四個球蛋白 (globin) 所組成之四聚體蛋白 (tetrameric protein)，兩個α球蛋白次單元 (α-globin subunits) 及兩個β球蛋白次單元 (β-globin subunits)，而負責轉譯β球蛋白的基因為β球蛋白基因 (beta globin gene；HBB)，當 HBB 基因發生腺嘌呤(adenine)取代胸腺嘧啶 (thymine) 之單點核苷酸取代 (single nucleotide substitution) 造成β球蛋白上第六位置的麩胺酸 (glutamic acid) 被纈胺酸 (valine) 取代，則會形成鐮狀血紅素對偶基因 (sickle hemoglobin allele；HbS)1,2。
鐮形血球貧血症 (sickle cell disease；SCD) 是一常見之遺傳性血液疾病，係由於前述 HBB 基因發生突變所致，鐮形血球貧血症為一集合名詞，包含了兩個鐮狀血紅素對偶基因 (HbSS)，即同型合子 (homozygous) 所造成之鐮狀細胞貧血 (sickle cell anemia；SCA)，以及 HbS 異型合子貧血，如：HbS 與其他 HBB 基因發生突變形成的血紅素 C (hemoglobin C；HbC) 所造成之血紅素 SC 疾病 (hemoglobin SC disease；HbSC)，或者，HbS 與一β海洋型貧血基因所形成血紅素 Sβ 海洋型貧血 (HbS β-thalassaemia)1,2。
鐮形血球貧血症之盛行率在非洲裔美國人約為0.27%，西班牙裔美國人中約為0.006%，具高度種族特異性，非洲撒哈拉沙漠以南 (sub-Saharan Africa) 最為常見3。
當發生去氧作用 (deoxygenation) 時，鐮狀細胞貧血患者，即有兩個異常鐮狀血紅素對偶基因者，其血紅素會聚合 (polymerize)，導致紅血球形成新月形 (crescent) 或稱鐮形，因此而得其名，僅有一鐮狀血紅素對偶基因者，血紅素亦會聚合，但程度不及鐮狀細胞貧血患者1。
貳、 鐮形血球貧血症診斷與臨床表現
鐮形血球貧血症的診斷主要由血液檢測 (blood test) 確認 HbS，亦可藉由新生兒篩檢(newborn screening) 來檢測3，大體而言，可以分為四個時期檢測：懷孕前 (preconception)、產前 (prenatal)、新生兒及新生兒後期 (post-neonatal)，懷孕前檢測用以診斷辨認出具有鐮形血球貧血症潛在風險子代之無症狀親代，產前診斷為侵入性 (invasive) 檢測，但大致上仍安全，主要檢測對象為懷孕前檢測陽性結果之親代，新生兒篩檢在出生後但症狀未顯現前檢測新生兒之 Hb 蛋白，新生兒後期則主要視特殊情況而執行，例如某些區域篩檢計畫、未檢測過之高風險移民者等1。
鐮形血球貧血症的臨床特徵為鐮形血球導致反覆性發作之血管阻塞疼痛 (vaso-occlusive pain episodes)，且常表現於骨頭疼痛，其他關節骨骼相關症狀如：趾炎 (dactylitis)、生長遲緩、非典型骨骼發育、骨髓炎 (osteomyelitis)、敗血性關節炎 (septic arthritis)、骨骼去礦質 (bone demineralization) 以及運動障礙等3。急性胸腔症狀 (acute chest syndrome；ACS) 被定義為患者之急性下呼吸道症狀 (如咳嗽、呼吸急促等) 伴隨新發生之肺部浸潤的出現，雖然發生率不若血管阻塞，但仍有可能危及患者性命，肝膽道之併發症方面有：膽石病 (cholelithiasis)、急性膽囊炎 (acute cholecystitis)、膽泥 (biliary sludge)、急性總膽管結石 (acute choledocholithiasis)，肝膽道併發症常見於鐮形血球貧血症患者，尤其是鐮狀細胞貧血患者4。
參、 鐮形血球貧血症的病生理學及致病機轉
降低鐮狀細胞貧血患者血紅素 (HbSS) 之氧氣親和力時，會加劇其聚合，又更進一步降低其氧氣親和力，其他因素，例如：2.3-二磷甘油酯 (2.3-diphosphoglycerate)、神經胺醇-1-磷酸鹽 (sphingosine-1-phosphate) 等濃度的上升，亦會減少 HbSS 之氧氣親和力而促進聚合1，另外，HbSS 第六位置之纈胺酸取代使其親水性下降，造成其容易與其他 HbSS 之疏水端作用，前述共同因素，使 HbSS 形成一長形螺旋纖維 (helical fibres) 聚合物，造成血球形變，形成鐮狀，這過程需要歷經一些時間延遲 (delay time) 來完成，時間延遲的長短與 HbSS 的濃度成反比5。
HbSS 的聚合直接或間接影響到紅血球細胞膜之典型的脂質雙層與蛋白質，部分膜上離子通道 (ion channels) 會出現功能異常之情形1，造成陽離子平衡的調節不良 (dysregulation)，其中，可導因於活化氯鉀離子共同運輸系統 (co-transport system) 與鈣離子依賴型鉀離子通道 (Ca-dependent K-channel 或稱 Gardos channel) 形成鉀離子流失以及細胞脫水而使上述 HbSS 的濃度升高，有利於去氧之 HbSS 聚合，HbSS 亦會變性 (denature) 與成為半血色質 (hemichrome) 並和細胞骨架 (cytoskeleton) 蛋白 (特別是 band 3蛋白) 集中於內膜處，伴隨著血基質 (heme) 的流失與鐵離子的釋放促進了氧化微觀環境 (oxidizing microenvironment) 的形成5，此外，正常膜上的磷脂質會被破壞，而原本位於內膜之陰離子磷脂醯絲胺酸 (phosphatidylserine) 會暴露於紅血球細胞表面，此暴露步驟十分重要，因為會與接下來的溶血、內皮活化及血液凝集步驟有關1,5，接著，抗 band 3蛋白抗體 (IgGs) 會聚積於前述之 band 3蛋白集合體 (HbSS 與 band 3蛋白)，誘發巨噬細胞執行噬紅血球作用 (erythrophagocytosis)，最終，所有的膜變化會造成微粒子 (microparticle) 的產生5。
HbSS 聚合造成紅血球細胞膜傷害與功能失調會引致溶血，上述磷脂醯絲胺酸暴露與氧化膜蛋白成為抗原被抗體結合等因素，促進了巨噬細胞對紅血球的吞噬作用，造成血管外溶血 (extravascular haemolysis)，而造成血管內 (intravascular) 溶血的原因為紅血球細胞內物質 (contents) 被釋放到血漿中1。另外，氧化壓力亦會引致溶血，增加氧化酶的表現，如：黃嘌呤氧化酶 (xanthine oxidase)，及還原態菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide；NADH) 氧化酶的減少會造成氧自由基並加速 HbSS 氧化，增加 HbSS 氧化會導致細胞膜的破壞造成溶血1。
血管內皮細胞會因為與鐮形紅血球、血鐵質與氧自由基等而活化，一些黏著因子，如：血管細胞黏著蛋白1(vascular cell adhesion protein 1；VCAM1)、細胞間黏著分子1(intercellular adhesion molecule 1；ICAM1)、P-選擇素 (selectin)、S-選擇素、磷脂醯絲胺酸等，因此增加表現，而使紅血球及白血球得以黏著於血管內皮細胞，其中，鐮形紅血球的黏著能力較一般紅血球高1。前述之鐮形紅血球及白血球與內皮細胞等的相互作用，在血管阻塞症狀中扮演十分重要的角色1。
肆、鐮形血球貧血症的治療
一、 Hydroxycarbamide (hydroxyurea)
Hydroxycarbamide 被核准用於治療鐮形血球貧血症，可顯著減少血管阻塞危象之發生率、住院率及死亡率，hydroxycarbamide 為一種核糖核苷酸還原酶 (ribonucleotide reductase) 抑制劑，具多種生理效果，如：增加胎兒血色素 (fetal haemoglobin) 的表現及減少白血球數等，可一天一次口服，其吸收快速且有近百分之百之生體可用率1,4。長期觀察研究顯示， hydroxycarbamide 對於各年齡族群有長期效益，以及較少的副作用，最主要的副作用為可逆性血球減少之骨髓毒性，但不影響生長發育，另外，長期使用下未顯示有致癌性 (carcinogenicity) 或致突變性 (mutagenesis)，但需注意此藥物之禁忌為孕婦及哺乳婦女4。
二、 紅血球輸血(red blood cell transfusion)
紅血球輸血為第一個用於鐮形血球貧血症之疾病進程改善治療 (disease-modifying therapy)，可以減少血液循環中的 HbSS、治療急性貧血症狀及鐮形血球貧血症相關之併發症，但缺點為需重複性靜脈給予、可能產生異體免疫反應 (alloimmunization) 及鐵質過量沉積，因此用途受限4。
紅血球輸血可分為狀況性輸血 (episodic transfusion) 及長期 (long term) 輸血，狀況性輸血用於鐮形血球貧血症之急性併發症或全身麻醉及手術前的預防性給予，長期輸血用於初級或次級預防鐮形血球貧血症的併發症，最常見為發生於兒童之中風4。
三、 造血幹細胞 (haematopoietic stem cell) 移殖
造血幹細胞移殖可以考慮用於有症狀之鐮狀細胞貧血患者，但需要人類白血球抗原 (human leukocyte antigen；HLA) 相配之家族捐贈者 (family donor)，彙整數據顯示約有14%的移植者會有急性或慢性之移植物抗宿主病 (graft-versus-host disease；GVHD) 及約有2%的移植者有器官衰竭的狀況，不過，無法找到相配的捐贈者是鐮狀細胞貧血患者最常見的狀況1。
從健康的 HLA 相配捐贈者骨髓而來的造血幹細胞移殖雖然可以治癒鐮狀細胞貧血，但仍受限於相配捐贈者及地區 (高收入國家) 1。
四、L-麩醯胺酸(L-glutamine)
氧化壓力致使鐮形血球貧血症的生理病理致病機轉更為複雜，氧化態菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 與還原態菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸在紅血球之氧化還原平衡中扮演主要的角色，鐮形紅血球中的 NADH 比 NAD+與 NADH 之比例較正常紅血球低6。
條件必需氨基酸 (conditional essential amino acid) L-麩醯胺酸可用於合成菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，當口服給予L-麩醯胺酸時，菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸之氧化還原比例會提高，此結果與患者臨床症狀的改善有關，亦可改善鐮形紅血球對血管內皮細胞之黏著 (疾病的嚴重度會與內皮細胞黏著成正比)，臨床試驗第三期的結果顯示，單獨服用L-麩醯胺酸或L-麩醯胺酸與 hydroxycarbamide 併服，相較於安慰劑或 hydroxycarbamide 治療患者，更能有效緩解鐮形血球貧血症患者之疼痛危象6，因此，於2017年7月 FDA 核准口服L-麩醯胺酸粉末可用於減少成人與5歲以上兒童之鐮狀細胞貧血急性併發症。
伍、結語
自1988年 hydroxycarbamide 被核可用於鐮狀細胞貧血症後，許久未有新核可之藥物出現，隨著 HBB 基因異常所致之鐮形血球貧血症的生理病理致病機轉更為明瞭，許多可能的治療標的亦更明朗，例如：近期剛核可的 L-麩醯胺酸係藉由影響菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸而達到療效，尚未核可但具潛力的 crizanlizumab 是一種 P-選擇素之單株抗體，在第二期臨床試驗中對於改善血管阻塞症狀有所成效，因此未來十分被看好核可用於鐮狀細胞貧血症。
圖一 鐮形血球貧血症導致血管阻塞反應機轉圖簡圖 (繪圖：郭廷濠)
去氧作用發生時，HbSS 開始聚合，又因陽離子平衡的調節不良，使 HbSS 濃度上升，更有利聚合作用，使血球變成鐮狀，位於內膜之磷脂醯絲胺酸暴露於紅血球細胞表面，誘發巨噬細胞執行吞噬功能。鐮形紅血球與巨噬細胞等集合體會因血管內皮細胞上的黏著因子而黏著於內皮細胞，此相互作用在血管阻塞症狀中十分重要。
Sickle Cell Disease
Ting-Hao Kuo
Meiga Pharmacy
Abstract
Sickle cell disease(SCD) is an race-specific inherited disease which caused by HBB gene mutation. The erythrocytes become sickle cells when deoxygenation, and many interactions (erythrocytes polymerization, membrane damage, activation of endothelial cell, etc.) play a major role in vaso-occlusion. Oxidative stress also participate in the mechanisms, thus, L-glutamine was approved by FDA.
參考資料：
1. Kato GJ, Piel FB, Reid CD, et al: Sickle cell disease. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4:18010.
2. Carneiro-Proietti ABF, Kelly S, Miranda Teixeira C, et al:Clinical and genetic ancestry profile of a large multi-centre sickle cell disease cohort in Brazil.Br J Haematol. 2018. doi: 10.1111/bjh.15462.
3. Benenson I, Porter S: Sickle Cell Disease: Bone, Joint, Muscle, and Motor Complications. Orthop Nurs. 2018; 37(4):221-227.
4. Yawn BP, John-Sowah J: Management of Sickle Cell Disease: Recommendations from the 2014 Expert Panel Report.Am Fam Physician. 2015; 92(12):1069-76.
5. Odièvre MH, Verger E, Silva-Pinto AC, et al: Pathophysiological insights in sickle cell disease. Indian J Med Res. 2011; 134:532-7.
6. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A
Phase 3 Trial of l-Glutamine in Sickle Cell
Disease. N Engl J Med.
2018 ;379(3):226-235.
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