雙重 NSAIDs 併用的安全性評估
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部藥師 楊璦瑜、王雅玲
摘要
疼痛是第五個生命徵象，屬於主觀感受，難以衡量。併用兩種以上非類固醇抗發炎藥 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs；NSAIDs)，療效部分無顯著增加，但安全性部分可能增加胃腸道毒性，甚至嚴重出血，是易被忽略的嚴重藥物交互作用。
本研究使用回溯性評估，探討長期併用兩種以上 NSAIDs (包括傳統 NSAIDs 或選擇性 COX-2抑製劑) 引起不良反應的風險。六個月內處方總數為49,375筆，併用兩種以上 NSAIDs 的病人數為555人，多數為短期併用，超過一個月以上的個案僅有56人。併用期間未發生急性胃腸道出血，但研究收案病人年齡大於60歲以上的超過七成，超過半數使用超過三種止痛藥物，用藥安全性仍需監測。
長期併用 NSAID 的處方比例雖低，但病人不只有單一風險因子，可能增加不良反應的發生率。臨床用藥若使用傳統 NSAIDs，建議以低劑量的 diclofenac、ibuprofen 為優先選擇。依據病人的個別風險，考慮 COX-2抑製劑、胃腸道保護劑的使用，以提升整體用藥的安全性。
關鍵字： 非類固醇抗發炎藥、藥物交互作用、COX-2抑製劑
壹、前言
疼痛是第五個生命徵象，屬於主觀感受，難以衡量。人們隨著疼痛增加，止痛藥物取得容易，經常使用超過一種止痛藥。併用兩種以上非類固醇抗發炎藥，包含傳統非類固醇抗發炎藥或選擇性 COX-2抑制劑 (cyclooxygenase-2)，療效部分無顯著增加，但安全性部分可能增加胃腸道毒性，甚至嚴重出血。此交互作用屬於嚴重等級，可能危及生命或需要醫療介入，建議減少或盡量避免。但初期通常無症狀或非常輕微，是易被忽略的藥物交互作用。本回顧性研究將探討該類藥物交互作用的發生率，次分析處方形態以評估病人風險因子，以提升用藥安全。
貳、研究方法
本研究使用回溯性評估，探討長期併用兩種以上 NSAIDs (包含傳統 NSAIDs 或選擇性COX-2抑制劑) 引起不良反應 (可能增加胃腸道毒性) 的風險。考量胃腸道毒性 (潰瘍、出血) 非短期併用的影響，故本研究定義「長期併用」為使用兩種以上 NSAIDs 超過一個月。考慮病人長期併用會影響全身機轉的劑型為口服藥品，故「併用兩種以上 NSAIDs」定義為同科或不同科處方開立口服不同 NSAIDs，但處方時間重疊者。
分析某醫學大學附設醫院自2017年1月至6月，年齡大於20歲，處方使用兩種以上NSAIDs (研究中分析的藥物列於表一) 超過一個月的門診病人。考量藥物劑量是影響不良反應的相關風險因子，將研究中雙重 NSAIDs 併用時的使用劑量分為「低、一般、高」，以表一中列的一般常規劑量作為判讀依據。
表一 研究中分析的非類固醇抗發炎藥品項
排除條件為收案一年內未持續就診，治療前兩週急性肝衰竭、腎衰竭、胃腸道出血，自費購買藥物未有相關適應症。運用電子病歷系統收集病人資料，包含基本資料 (年齡、性別)，治療記錄 (就診科別、適應症)，其他用藥 (包括抗凝血藥、抗血小板藥物)。主要評估併用後對胃腸道的影響，與藥物不良反應的相關性。次分析處方特性，包括處方科別、病人的適應症，其他止痛藥物的使用，進行風險因子的評估。
考量發生不良反應與藥物使用之間的時序相關性，評估方法為併用 NSAIDs 期間 (須為併用後的下次就診) 或併用結束後一個月內，新增胃腸道保護藥物，包括制酸劑、histamine 2 receptor blocker (H2 blocker) 或 proton pump inhibitor (PPI)。以新增胃腸用藥作為發生胃腸道毒性的依據，同時檢視是否有相關不良反應紀錄或診斷。併用 NSAIDs 之前或同時已有使用胃腸道保護藥物，須評估是否有增加劑量或更改為相對強效的藥物 (制酸劑改為 H2 blocker 或 PPI、H2 blocker 改為 PPI)。並同時紀錄胃腸道病史的比例與胃腸道保護藥物的使用情形，以作為藥物不良反應相關性的評估依據。
參、研究結果
六個月內總處方數為49,375筆，併用筆數為1,132 (2.29%)。另外以人為單位分析併用情形，六個月內併用兩種以上 NSAIDs 的病人數為555人。然而多數為短期併用，併用超過一個月的個案僅56 (10.1%)人，併用藥物組合與使用劑量的病例數 (表二)。併用時的使用劑量，當中有12人 (21.4%) 其併用的藥物，有一筆(皆為傳統的 NSAIDs) 使用較低的劑量，僅有一人 (1.78%) 使用較高劑量的 COX-2抑制劑，其餘皆使用一般治療劑量。
表二 併用藥物組合與使用劑量的病例數
收案病人中有胃腸道病史 (包括胃腸道潰瘍、胃食道逆流、胃炎) 共30人 (53.6%)，收案時排除兩周內急性胃腸道出血的病人。併用 NSAIDs 治療期間無急性胃腸道出血 (GI bleeding) 的個案，治療後一年內有三人增加胃腸道藥物的使用 (H2 blocker)，但三人皆有胃腸道病史，且非併用期間及治療後一個月內啟用，難以確認其與個案 NSAIDs 藥物併用的相關性。
次分析處方特性，併用科別以骨科及神經外科佔多數，病人診斷以骨關節炎佔多數，或以治療肌肉關節疼痛為目的。平均年齡為67.61 ± 12.08歲，女性比例超過六成，收案病人中有超過50%病人使用超過三種止痛藥物。因第三種以上併用藥品不為 NSAIDs (主要的第三種止痛藥為 acetaminophen 或 tramadol)，故不另外進行分析與討論。併用可能影響出血的抗血小板藥物及抗凝血藥物共有6人 (10.7%)，皆併用胃腸道保護劑 (PPI) 預防出血風險。
肆、研究討論
研究主要評估併用兩種以上 NSAIDs
對胃腸道的影響：併用期間無急性胃腸道出血的個案，治療後一年內雖有增加胃腸道藥物的使用，但非併用期間及治療後一個月內啟用，難以確認與藥物的相關性。
Lanas 等人的回顧性研究，比較傳統 NSAIDs，阿司匹林，COX-2抑制劑併用時發生胃腸道出血的相關風險。實驗組收納
NSAIDs 引起胃腸道出血的病人，研究結果呈現單獨 NSAIDs、單獨 COX-2抑制劑及單獨
NSAIDs 或 COX-2 抑制劑與阿司匹林併用引起胃腸道出血的風險比，缺乏併用兩種
NSAIDs 的資料1。運用文獻搜尋，目前與 NSAIDs
相關的不良反應或交互作用的研究多屬此類。探討研究中雙重 NSAIDs
併用的風險因子與過去文獻的研究結果相對照 (表三)。在臨床處方時，除了選擇
COX-2抑制劑外，出血比率較低的 diclofenac、ibuprofen
可列為優先考慮；藥物選擇外，劑量的調整也須要注意。
表三 本研究與文獻資料的風險因子比對
伍、其他風險因子及治療建議
研究次分析處方特性，多數併用 NSAIDs 的病人診斷為骨關節炎，且年齡大於60歲以上的有42人 (75%)。國外多個隨機臨床試驗比較使用外用及口服 NSAIDs 治療骨關節炎三個月的療效，顯示兩種劑型的療效相似，外用劑型因全身吸收率較低，對全身的副作用相對降低。Rannou F 等人歸納試驗結果，建議在大於75歲的骨關節炎併有心血管、腸胃道、腎臟疾病者可使用局部 NSAIDs 作為首選藥物6。
根據美國疼痛協會的治療準則，在非癌症的慢性疼痛骨關節炎的病人，可考慮使用較弱的鴉片類藥物用於嚴重的病人7。Tramadol 經由弱鴉片類與非鴉片類的作用達到鎮痛的效果，不會有 NSAIDs 的腸胃副作用，但容易因頭痛、噁心的不良反應而使病人無法耐受。臨床上建議可以選擇緩釋劑型，可延長有效治療濃度，且避免濃度高峰期，可降低副作用的發生8。使用 NSAIDs 藥物時，若沒有其他風險因子，每年僅有0.8%的病人發生潰瘍，有1個風險因子為2%，3個危險因子快速上升至7.6%-8.6%，而4個危險因子時已高達18%2。
陸、結語
受限於為單中心的研究，長期併用的個案數有限，追蹤時間較短，本研究結果未發現雙重 NSAIDs 併用與不良反應的相關性。然而由收案的處方型態顯示，選擇性 COX-2 抑制劑、低劑量藥物、出血風險較低的 diclofenac、使用胃腸道保護劑，皆驗證過去文獻的治療建議。根據疼痛控制的用藥原則，依據病人的個別性建置個人化的治療計畫。以口服治療為優先選擇，定時服藥，維持藥物血中濃度，增加遵醫囑性，可達到較佳的止痛效果，以提升治療的有效性與安全性。
Safety Assessment of Two Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Combination
Ai-Yu Yang, Ya-Ling Wang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Hospital,
Kaohsiung Medical University
Abstract
Pain is the fifth vital sign and is a subjective feeling that cannot be measured. When two or more non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are concomitantly used, efficacy does not significantly increase, but gastrointestinal toxicity may increase, which may result in severe bleeding.
This retrospective assessment to investigate the risk of adverse reactions caused by drug combination when two or more NSAIDs (including traditional NSAIDs or selective COX-2 inhibitors) were concomitantly used for a prolonged period. The total number of prescriptions within 6 months was 49,375 and the number of patients who concomitantly used two or more NSAIDs was 555; however, most patients were on short-term concomitant usage and only 56 patients concomitantly used NSAIDs for >1 month. During treatment with concomitant NSAID, no patient experienced acute GI bleeding. In this study, > 70% of patients were aged ≥ 60 years and more than 50% of the patients used more than three types of analgesics with concomitant NSAID usage for > 1 month, the safety of concomitant NSAID usage still requires monitoring.
Although the proportion of prescriptions for long-term concomitant NSAID was low, these patients had more than one risk factor, which might have increased the incidence of adverse reactions. If traditional NSAIDs are to be used, it is recommended that low doses of diclofenac or ibuprofen should be the first choice. The use of COX-2 inhibitor and gastroprotective agents can be considered according to the patients individual risk factors so as to increase the overall safety of drug administration.
參考資料：
1. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT, et al: Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut 2006;55(12):1731-8.
2. Chan FK, Graham DY: Review article: prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications--review and recommendations based on risk assessment. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(10):1051-61.
3. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al: Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382(9894):769-79.
4. Langman MJ, Weil J, Wainwright P, et al: Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343(8905):1075-8.
5. Fine M: Quantifying the impact of NSAID-associated adverse events. Am J Manag Care 2013;19(14 Suppl):s267-72.
6. Rannou F, Pelletier JP, Martel-Pelletier J: Efficacy and safety of topical NSAIDs in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum 2016;45(4 Suppl):S18-21.
7. Dalal S, Bruera E: Access to opioid analgesics and pain relief for patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol 2013;10(2):108-16.
8. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Rannou F, et al: Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Semin Arthritis Rheum 2016;45(4 Suppl):S22-7.
通訊作者：楊璦瑜／通訊地址：高雄市三民區自由一路100號
服務單位：高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥劑部藥師／聯絡電話：(O) 07-3121101 ext 7174
