多發性內分泌腫瘤介紹與案例報告

高雄長庚紀念醫院藥劑部藥師 張羽汶、戴慶玲
高雄長庚紀念醫院內分泌暨新陳代謝科醫生 沈峰志

摘要

多發性內分泌腫瘤是種多種內分泌腺體贅生而過度製造，其具多樣性的臨床表現，臨床上會透過存在兩個或更多原發性腫瘤 (如副甲狀腺瘤、前葉腦下腺瘤和胃腸胰神經內分泌腫瘤) 來確定診斷，其中胰島素瘤是罕見的功能性胰腺神經內分泌腫瘤。案例報告是一位20歲男性，於2012年時表示有反覆發作的暈眩、混亂和怪異行為，診斷為胰島素瘤所引發之低血糖為起始表現，同時發現泌乳素瘤之多發性內分泌瘤第一型，進行95% 全胰臟及脾臟切除。手術後，臨床症狀消失，但案例術後出現糖尿病，需要使用口服降血糖藥物及胰島素治療。個案於2018年因腹痛、腹瀉，診斷胰島素瘤復發，開始接受長效皮下注射 lanreotide 和口服標靶藥物 everolimus 治療。本篇文章透過案例討論結合文獻回顧探討疾病、診斷、治療等面向，希望能使藥師們對於此疾病更加深入了解。

關鍵字：多發性內分泌腫瘤、胰島素瘤 (insulinoma)、生長抑素類似物、分子標靶藥物

壹、背景

多發性內分泌腫瘤 (multiple endocrine neoplasm, MEN) 是多種內分泌腺體發生腫瘤或是細胞增生，其大略分第一型及第二型，而胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroentero-pancrea-tic neuroendocrine tumor, GEP NET) 與第一型有高度相關。根據國外研究，其盛行率約每十萬人有1-9人。在美國一項回顧性研究中64971名神經內分泌腫瘤患者，經年齡調整後的發病率在1973年至2012年期間，從 SEER (surveillance, epidemiology, and end results) 數據庫增加了6.4倍，且無性別或種族差異¹。

分類方式除了依據原發部位、病理型態、腫瘤分期外，另依據有無荷爾蒙相關的症狀，將神經內分泌瘤分為功能性 (functional) 及非功能性 (nonfunctional) 兩類。一般而言，荷爾蒙症狀的嚴重程度和腫瘤大小並無相關，多數神經內分泌腫瘤是無家族遺傳，但少數病例是為遺傳性且屬於某種症候群的一部份，其中最常見的是多發性內分泌瘤第一型 (multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1) 和更少見的 MEN2、馮希伯-林島氏症 (von Hippel-Lindau disease, VHL)、神經纖維瘤第一型 (neurofibromatosis type 1, NF-1) 和結節性硬化症 (Tuberous sclerosis, TS)²。

多發性內分泌腺腫瘤第一型典型表現是副甲狀腺、胰島細胞和腦垂體前葉的腫瘤，素有“3P“之稱。最常見為副甲狀腺增生或腫瘤，往往引發副甲狀腺功能亢進 (約90%)，造成的高血鈣症狀，如：煩渴、多尿、便秘、腎結石和骨異常等。胰島細胞瘤 (pancreatic islet cell tumor) 是第二常見表現 (約佔60%病人)，約有40%來自β細胞，與空腹低血糖症有關；而有些來自非β細胞，其中以胃泌素是最常見，而且常與難治性和複雜的消化性潰瘍 (Zollinger-Ellison綜合) 有關。多發性內分泌腺腫瘤通常較為良性²。

胰島素瘤是由內源性高胰島素血症引起低血糖為最常見原因，以空腹低血糖為主要表現。其自發性低血糖可引起神經低血糖症狀，包括意識模糊、頭暈、健忘和行為改變，當嚴重時，患者可能出現癲癇發作和昏迷。血糖低於55 mg/dL 會導致低血糖相關的腎上腺素釋放，隨後引起心悸，顫抖，發汗和心動過速。低血糖證據為 Whipple 三聯症，其徵兆包括空腹或運動後發生低血糖症狀，且血糖低於50 mg/dL，進食或靜脈給予葡萄糖可以立即緩解症狀³。

腦垂腺前葉瘤為第三常見，在 MEN1中發生率為15%-20%，其中又以泌乳激素瘤為最常見。症狀可能與腫瘤直接相關，如頭痛和複視，或特定激素過度產生 (如：少尿、閉經、溢乳等)，也可能產生生長激素或腎上腺皮質激素，導致肢端肥大症或庫欣氏病²。

貳、案例討論

2012年在新陳代謝科門診一名20歲的男性血壓偏高，體重90公斤和BMI為31.1 kg/m²，無特殊病史、過敏史，父親有胰臟和副甲狀腺切除之家族史。一年內清晨多次眩暈發作且頸後有棘皮病之皮膚沉著，2012年8月16日血糖經檢測為39 mg/dL，經服用糖果和果汁，症狀可以緩解。案例住院接受實驗室及影像檢查，進行胰島素瘤評估。患者於空腹時出現低血糖症狀，進行72小時空腹試驗。實驗室調查顯示血糖為42 mg/dL、胰島素為114 ulU/mL (正常範圍：2.00-17.0 ulU/mL) 和 C-肽為10.0 ng/mL (正常範圍：1.77-4.68 ng/mL)。血清皮質醇、甲狀腺荷爾蒙、胃泌素和血中鈣、磷均正常，且胰島素受體呈陰性。另方面發現血清泌乳素過高，為77.3 ng/mL (男性正常範圍：1.0-18.0 ng/mL)。腹部電腦斷層發現胰臟體部、尾部各有3.4、2.2 cm 和頭部有1.5 cm 的腫瘤；蝶鞍磁共振成像發現約2.5 cm 腦垂體瘤。鑑於臨床表現、實驗室及影像檢查，臨床診斷是胰島素瘤及促乳素瘤。胰島素瘤於2012年8月進行95%全胰臟及脾臟切除，開刀後的胰島素瘤的組織病理學表現，為一級分化良好的神經內分泌腫瘤和病理分期為IB (pT2N0)，並且免疫組織染色結果 Ki-67為1%。綜合臨床診斷及家族史，案例診斷為 MEN1，促乳素瘤使用 cabergoline 0.5 mg每週一次，控制良好且腫瘤縮小；術後臨床症狀消失，但出現難控制高血糖 (HbA1c > 8.5%)，需使用口服降血糖藥物及胰島素治療。於2018年09月腹痛及腹瀉反覆發作，腹部 CT 顯示胰臟頭部腫瘤變大成2.6 cm，開始接受每四週一次 lanreotide 120 mg 皮下注射和口服標靶藥物每天一次 everolimus 10 mg治療。

參、討論

一、診斷的挑戰

多發性內分泌瘤第一型涉及多處內分泌器官，在不典型之臨床表現上不容易在第一時間判別或確診，需多種方式協助診斷，通常包括血液生化檢查、影像學及病理切片確認。依臨床表現的不同，檢驗血液生化檢查，包含胰島素、胃泌素、昇糖素、血管活性胜肽、腎功能測試、肝臟功能、甲狀腺功能、腎上腺皮質激素、泌乳激素、催乳激素和皮質醇、血清鈣等生化及荷爾蒙檢查。如因低血糖等症狀懷疑胰島素瘤時，應先進行72小時空腹試驗，99%以上胰島素瘤的病人可以在48小時內誘發低血糖，發現血中胰島素 (≥ 6 µU/mL)、C胜肽 (≥2 ng/mL) 和胰島素原 (≥ 5 pmol/L) 異常，當胰島素和葡萄糖 (IRI/G) 比值 > 0.3可診斷胰島素瘤。血中嗜酪蛋白A (Chromogranin A; CgA) 亦可用來追蹤治療效果和尿液檢查5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) 為血清素分解的代謝物，則是特異性較高的檢查方式³。

影像學檢查亦為重要的角色，除腹部/內視鏡超音波及電腦斷層/核磁共振攝影外，臨床上亦使用核子醫學檢查如 Octreo Scan、體抑素受體閃爍造影 SRS 等，然而最終確診乃依據病理組織報告。以2010年世界衛生組織 WHO 分類，基於細胞增值指標Ki-67與和有絲分裂計數，將胃腸胰臟神經內分泌腫瘤分為三個等級 (G1、G2、G3)。G1和G2稱為神經內分泌腫瘤 (Neuroendocrine tumors; NETs)，G3為神經內分泌癌 (Neuroendocrine carcinomas; NECs)。與分化差的 NECs (G3) 相比，良好和中度分化 NETs (G1/G2) 具有顯著更好的存活率⁴。

二、治療方式

以現今實證證據顯示，目前依據腫瘤部位、病理組織分期及腫瘤轉移決定治療方式，可分為介入性治療及藥物治療兩大方向。

（一）介入性治療

對於胃腸胰神經內分泌腫瘤，手術切除原發腫瘤為首選治療方式；即使無法完全切除，應盡可能施予減積手術 (debulking)。對於不適合開刀病人，可以考慮胜肽受體放射線療法、射頻燒灼術、或放射線栓塞療法，將無法切除乾淨的腫瘤細胞殺死³。

（二）藥物治療

主要目標為症狀控制及延長生命．然而多發性內分泌瘤的病人有許多症狀來自於其相關賀爾蒙所造成，功能性多發性內分泌瘤如胃泌素瘤因分泌胃泌素，進而導致反覆性胃潰瘍；胰島素瘤因過多胰島素，導致血糖低下。除使用質子幫浦阻斷劑治療反覆性胃潰瘍，給予糖果以避免血糖過低外，臨床上用藥物控制以減少症狀的發生。

1. 體抑素類似物 (somatostatin analogues)：

大多數神經內分泌腫瘤有體抑素受體 (somatostatin receptor, SSTR)，體抑素在胰腺δ細胞中產生，通過與五種不同體抑素受體 (SSTR1-5) 的相互作用調節細胞增殖。這些 SSTR 亞型具有不同的分子結構、組織分佈、細胞內信號傳導和抑制不同激素的藥理學特徵。天然體抑素半衰期非常短，因而有人工合成體抑素類似物 (synthetic somatostatin analogues, SSAs) 研發出來，包括有善得定 (octreotide) 及舒得寧 (lanreotide) 使有較長的半衰期。其中 octreotide 和 lanreotide 對 SSTR2有優先親和力，對 SSTR5具有更少的親和力。這種差異 SSTR 亞型分佈解釋胰島素瘤患者使用體抑素類似物治療的血糖改變反應，因此若沒有 SSTR2表現之胰島素瘤，對體抑素類似物的反應較差，甚至應注意低血糖更加惡化。副作用主要是胃腸道症狀，例如噁心，嘔吐，腹瀉，便秘，腹痛，和膽石症。

在兩項前瞻性雙盲隨機，安慰劑對照組研究證實長效體抑素類似物對控制腫瘤生長的影響。在 PROMID (Study to Investigative the Antiproliferative Effect of Octreotide in Patients With Metastasized Neuroendocrine Tumors of the Midgut) 試驗中，有85名有分化良好的中腸神經內分泌腫瘤的患者被隨機分配接受 octreotide LAR 30 mg 與安慰劑相比。Octreotide LAR 顯著延長腫瘤惡化時間 (14.3個月 vs.6個月;HR,0.34; 95% CI, 0.20 to 0.59;P < 0.001)；整體存活率沒有差異⁵。在 CLARINET (Study of Lanreotide Autogel in Non-functioning Entero-pancreatic Endocrine Tumors) 研究中，204名晚期胃腸胰神經內分泌腫瘤的患者被隨機分配接受 lanreotideautogel 120 mg與安慰劑相比。在lanreotideautogel 120 mg 改善無惡化存活期 (PFS, not reached vs.18 months；HR, 0.47; 95% CI 0.30 - 0.73; P < 0.001)。體抑素類似物被認為是惡性胰島素瘤不能手術的一線治療，根據目前台灣健保規範，給付於患有功能性症狀的胃、腸、胰神經內分泌惡性腫瘤⁶。

2.分子標靶藥物：

除了上述藥物治療在功能性腫瘤上，對於無法手術切除或是轉移性神經內分泌腫瘤，如果是病理分化為 Grade 1或 Grade 2時，目前證據上有二種標靶藥物可以治療並延長其生命。

(1)癌伏妥 (everolimus) 10 mg/day：屬於 mTOR (mammalian target of rapamycin) 絲氨酸 (serine)/蘇氨酸 (threonine) 激酶抑制劑。mTOR 抑製劑之抗腫瘤增殖作用通過抑制 PI3K/AKT 的訊息傳遞路徑，在 G1-S 細胞週期扮演重要的角色；其 PI3K/AKT/mTOR 的訊息傳遞路徑，牽涉胰島素及胰島素生長因子信號反應，使其參與體內葡萄糖恆定的控制。臨床經驗中得到證實 everolimus 直接抑制胰島素分泌，因此有抗腫瘤作用及輔助緩解低血糖的作用。在 RADIANT-3 (Efficacy and Safety of Everolimus Compared to Placebo in Patients With Advanced Neuroendocrine Tumors) 試驗中，晚期分化良好或中度分化之胰腺神經內分泌腫瘤患者隨機接受每日口服10 mg everolimus，與安慰劑相比。Everolimus 中位無惡化存活期顯著更長，其中 everolimus 為11.0個月，安慰劑為4.6個月，惡化或死亡風險降低65%(HR 0.35; 95%CI 0.27-0.45; P <0.001)。Everolimus 組腫瘤反應率為55％，安慰劑組為2%，但有明顯的副作用 (3名患者因心肺不良事件而停用、2名患者有嚴重肺毒性，均導致死亡)。mTOR 抑製劑特定的不良反應，包括皮疹、口腔炎、疲勞、高血糖和胃腸道不適，通常是可控制的，降低劑量即可緩解；伺機性感染及間質性肺病則須嚴密監測7。其腫瘤細胞可透過 IGF1/IGF1R (insulin-like growth factor-1/insulin-like growth factor-1receptor) 及 AKT 途徑再活化 mTOR，因此 everolimus 容易產生抗藥性。結合上述體抑素類似物能抑制此途徑，在 RADIANT-2研究中，合併每天10 mg everolimus 和每28天皮下注射 octreotide LAR 30 mg 使用，與單獨每28天皮下注射 octreotide LAR 30 mg 使用相比較，結果發現everolimus 組延長5個月無惡化存活期，但無惡化存活期延長沒有達到預定 (P = 0.024) 的統計學上意義 (P = 0.026)，但可降低23%疾病惡化風險⁸。(2)紓癌特 (sunitinib)37.5 mg/day：Sunitinib 是一口服多靶點受體酪氨酸激酶抑製劑 (multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor)，能抑制血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子受體α和β、幹細胞因子受體 c-kit 使神經內分泌腫瘤體積縮小。一項雙盲第三期臨床試驗，在分化良好進展性或晚期胰腺神經內分泌腫瘤的患者中，一天一次 sunitinib 37.5 mg與安慰劑相比，sunitinib 改善無進展生存期 (11.4個月vs.5.5個月; HR 0.42; P < 0.001)，其腫瘤反應率為9.3%(使用安慰劑對照組為0%)；次分析發現試驗中接受 sunitinib 治療的患者只有2名患有胰島素瘤。與 everolimus 不同的地方，是 sunitinib 沒有對血糖控制有直接作用⁹。

肆、結論

多發性內分泌腫瘤是一種罕見且牽涉多個內分泌器官的疾病，診斷上由於較一般疾病複雜，需要多種檢測方式方能診斷。一旦確認診斷，手術切除仍為首選，對於無法手術切除者，須根據其臨床症狀分為功能性及非功能性，若為功能性多發性內分泌腫瘤，則可以考慮使用體抑素類似物 (octreotide 和 lanreotide) 來控制症狀及延長生命，若為無法切除或轉移性腫瘤時，病理分化為 Grade 1或 Grade 2，則可以考慮合併標靶藥物 (everolimus 和 sunitinib) 作為後續治療，以延長生命，能讓病人有更好生活品質。由於沒有確切的證據證明在體抑素類似物與標靶藥物何者療效較佳，因此，選擇時須考量藥物副作用的差異，應須依病人的個別性質進行選擇適當的藥品。

Introduction to Multiple Endocrine Neoplasia with a Case Report

Wen-Yu Chang¹, Feng-Chih Shen², Ching-Ling Tai¹

Division of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Hospital¹
Division of Metabolism & Endocrinology, Kaohsiung Chang Gung Hospital²

Abstract

Multiple endocrine neoplasm (MEN) is a group of disorders that characterized by the development of multiple endocrine tumors, which affect the clinical manifestations of diversity. Clinically, the diagnosis is determined by the presence of two or more primary tumors (such as parathyroid tumors, anterior pituitary tumor, and gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumor). The case report is a 20-year-old man who presented with multiple episodes of dizziness, confusion and bizarre behavior in 2012.The diagnosis of hyperglycemia caused by insulinoma was made after surgey. At the same time, prolactinoma was found. Thus, he was diagnosed as multiple endocrine neoplasia, type 1.Afternear total resection (95%) of the pancreas and spleen, the clinical symptoms disappeared.

However, he developed diabetes mellitus after surgery and started to receive oral hypoglycemia agents and insulin therapy. In 2018, recurrent insulinoma was diagnosed due to complaints of abdominal pain and diarrhea.Therefore, he received long-acting lanreotide and everolimustreatment.This article provides a case report with current evidencesto discuss disease, diagnosis and treatment. We hope it could make pharmacists have more awarness into this disease.

參考資料：

1. Dasari A, Shen C, Halperin D, et al: Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol 2017;3:1335-42.

2. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2990-3011.

3. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1. Indian J Endocrinol Metab 2012;16:S272-4.

4. G R, R A, Bosman F, et al: Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: WHO Classification of Tumours of the Digestive System2010.

5. Strosberg J, Kvols L. Antiproliferative effect of somatostatin analogs in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol 2010;16:2963-70.

6. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al: Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33.

7. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. New England Journal of Medicine 2011;364:514-23.

8. Pavel ME, Baudin E, Oberg KE, et al: Efficacy of everolimus plus octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumor and carcinoid syndrome: final overall survival from the randomized, placebo-controlled phase 3 RADIANT-2 study. Ann Oncol 2017;28:1569-75.

9. Faivre S, Niccoli P, Castellano D, et al: Sunitinib in pancreatic neuroendocrine tumors: updated progression-free survival and final overall survival from a phase III randomized study. Ann Oncol 2017;28:339-43.

通訊作者：張羽汶／通訊地址：高雄市鳥松區大埤路123號

服務單位：高雄長庚紀念醫院藥劑部藥師／聯絡電話：(O) 07-7317123 ext 6133