高雄醫學大學藥學系 尤思璇、方逸萍、黃耀斌
台北市立聯合醫院和平院區護理師 馬嘉羚
摘要
COVID-19新型冠狀病毒為目前世界上最急迫的議題之一，該疾病為全球帶來巨大的負面影響。COVID-19主要由一株名為SARS-CoV-2的病毒株所致。為了找尋更有效抑制冠狀病毒的療法，許多抗病毒藥物已進入人體試驗評估中。Remdesivir於2020年5月29日通過衛福部食藥署審查，核准用於COVID-19重症患者，但截至2020年7月前，尚未得到有利資料證實何種療法可以對抗新型冠狀病毒，因此這篇文章將簡介有關目前正在臨床試驗評估與核准上市的藥物，提供藥師們一些治療相關的資訊。
關鍵字：新型冠狀病毒、COVID-19、臨床試驗藥物、drug candidate for clinical trial
壹、前言
COVID-19(新型冠狀病毒)的病原體來自於一種被稱為嚴重急性呼吸道症候群-CoV 2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2; SARS-CoV-2)的病毒株，此病毒株主要受器結合基因結構(receptor-binding gene region)與SARS 冠狀病毒相似。SARS-CoV-2與SARS冠狀病毒這兩種病毒株進入細胞途徑皆為結合血管收縮素轉化酶(Angiotensin-Converting Enzyme 2; ACE2)接受器。根據中國對SARS-CoV-2之103個基因序列的分析，SARS-CoV-2主要可分成L型(佔70%)及S型(佔30%)1。
COVID-19目前主要人的傳染途徑為接觸傳染、飛沫傳染，其中飛沫的顆粒可傳播約2公尺的距離，因此保持距離減少接觸及手部清潔是較為安全的方式。根據觀察，目前COVID-19感染的潛伏期約14天，大部分案例為暴露於感染環境下5天後發病，臨床表徵可分為無症狀性感染以及症狀性感染;初期症狀以發燒、疲倦、乾咳、食慾下降為主，隨後進展為呼吸困難，主要引起急性呼吸窘迫症候群(ARDS)需藉由人工呼吸器治療，同時也可能伴隨其他併發症，如：心律不整、休克、細胞激素風暴等2。
為達早期診斷與及時治療的目的，目前針對許多種類的抗病毒藥物、抗生素藥物以及免疫調節劑都已如火如荼地進行臨床試驗，希望能早日發現對抗新型冠狀病毒有效的藥物，下列段落將簡介COVID-19近期藥物治療趨勢。
貳、 試驗中抗病毒藥物治療
一、Remdesivir (Veklury®)
Remdesivir於2020年5月29日經TFDA緊急核准有條件用於重度COVID-19案例(定義為SpO2 ≤ 94%，需人工呼吸器支持者)。該藥物是一種新型核甘酸(nucleotide)類似物前驅藥，主要作用機轉為抑制SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase，使病毒RNA無法複製進而死亡；藥物給予途徑為 : IV infusion 30-120分鐘；成人建議劑量為: 開立第一天200 mg/QD ，第2~5天100 mg/QD ;孩童建議劑量：開立第一天5mg/kg/QD，第2~5天2.5mg/kg/QD總療程時間大於10天無益; 特殊族群用藥應注意 :腎絲球過濾率(eGFR) < 30 mL/min 者不建議使用，肝功能異常者: ALT(alanine aminotransferase) > 5 x ULN (upper limited normal)不建議使用；副作用常見為肝臟酵素上升，及輸注相關不良反應，如.. 低血壓、噁心、嘔吐、發汗或顫抖等3,4。
二、Lopinavir-ritonavir
Lopinavir-ritonavir目前核准的適應症為後天免疫缺乏症候群(Acquired Immune Deficiency Syndrome; AIDS)，主要藥理機轉為HIV protease inhibitors。根據美國衛生研究院治療指引應用在COVID-19試驗可能原因如下：體外試驗發現Lopinavir-ritonavir抑制SARS-CoV 3CLpro 蛋白酶，此種蛋白酶高度存在於新型冠狀病毒中。進入人體試驗後，尚未發現強烈證據證明該藥有效治療新型冠狀病毒5。
三、Favipiravir
Favipiravir(Avigan®)為近年由日本開發的抗A,B型流感病毒藥物，主要作用機轉為抑制流感病毒RNA polymerase，此藥針對新型冠狀病毒的臨床試驗多半在亞洲進行，試驗中使用劑量依實驗設計有所不同，根據研究顯示，由COVID-19輕症(SpO2 > 94%)案例發現病毒量快速下降以及chest x-ray改善之趨勢6。
四、Hydroxychloroquine/chloroquine 併用/不併用Azithromycin
根據FDA目前EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA)文件指出，參加hydroxychloroquine sulfate臨床試驗者必須為50公斤以上住院成年患者，且具備無法參加其他臨床試驗7。目前藥物對抗SARS-CoV-2的機轉被證實是透過提高病毒基因/宿主細胞融合的 endosome內的pH值，進而干擾SARS-CoV細胞受器的糖基化 (glycosylation)8。根據建議使用劑量：首日開立給予Loading dose 400mg/BID，第二天起給予200mg/BID，總療程約4到7天，由臨床評估調整；使用過程應監控是否出現QT interval prolongation與肝腎功能評估，根據臨床證據與仿單警語顯示，高劑量(800mg/day)使用大於一週較容易出現嚴重副作用，如：加速視網膜病變、心肌病變導致心律不整或心衰竭、嚴重低血糖等)，不具臨床效益9。另有其他臨床試驗合併Azithromycin使用，目前美國衛生研究院(National Institutes of Health; NIH)發行的COVID-19治療指引對非臨床試驗中併用兩藥物持反對態度，需審慎評估併用引發心律不整可能性，臨床效益眾說紛紜4。
參、試驗中免疫調節劑治療
一、 IL-6 pathway inhibitors (Tocilizumab)
對於新型冠狀病毒會致命的其中一個原因是，感染SARS-CoV-2引起免疫系統過度反應，導致相關發炎標誌(如：D-dimer, ferritin, C-reactive protein)及細胞激素升高，因此，原為治療風濕性關節炎之Tocilizumab (TCZ)被試驗於COVID-19；根據先導試驗中，63位經確診為COVID-19住院案例，施打TCZ, IV (8 mg/ kg) 或SC (324 mg)，觀察14天後未發現嚴重副作用產生，並顯著下降發炎相關標誌，且改善呼吸道相關檢驗數據，IL-6 pathway inhibitors應用於COVID-19臨床效益仍需進一步確認10。
肆、試驗中其他併用藥物治療
一、ACE-Inhibitors and ARBs
綜合多數高血壓治療指引與NIH-COVID19治療指引建議，原先已服用Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)或Angiotensin Receptor Blocker (ARB)降壓藥的確診案例，不需要因感染新型冠狀病毒而停藥。ACE2 receptor為SARS-CoV-2病毒進入宿主細胞主要途徑，ACEI與ARB雖會調節ACE2 receptor，但至今尚無資料證實，具有治療新型冠狀病毒的效果，因此治療指引不建議應用於肺炎4。
二、 Statin
多數重度COVID-19案例兼具有高血壓、高血糖、高血脂病史，根據NIH-COVID19治療指引建議，原先已服用Statin控制血脂的患者不需停藥。Statin為HMG-CoA reductase inhibitors，也可藉由減少表皮細胞損傷影響ACE2 receptor調節。根據觀察性研究，因流感或細菌性肺炎住院的病人，Statin療法有助於降低心血管死亡率，因此對於重度COVID-19案例也許是治療的一線曙光，但仍需更多資料證實4。
三、 Corticosteroids (類固醇)
根據NIH-COVID19治療指引常規使用全身性類固醇，將多方面影響免疫對抗病毒的作用，因此不建議常規使用。但對於重度COVID-19且反覆休克的案例，建議使用低劑量類固醇。吸入性類固醇為氣喘與COPD患者每日常規使用，有助於降低呼吸道發炎頻率，因此在確診COVID-19合併有氣喘或COPD病史者不需停藥4。
四、Antipyretic drug
目前用於解熱作用的藥物分類大致分成Acetaminophen與NSAIDs，根據NIH-COVID19治療指引建議，不論選擇何種NSAIDs目前皆無證據顯示會惡化COVID-19，且Acetaminophen與NSAIDs解熱效果對於有無確診COVID-19的案例無顯著差異4。
伍、結語
新型冠狀病毒(COVID-19)為高傳染率的新型冠狀病毒所致，不論是老藥新用還是開發新結構藥物，各種可能有效抑制病毒複製的藥物皆已如火如荼地進行臨床試驗，期許能早日為COVID-19確診的案例帶來一線治療曙光。
Introduction of Investigational New Drug for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
Szu-Hsuan Yu1, Jia-Ling Ma 2, Yi-Ping Fang1, Yaw-Bin Huang1
College of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University1
Taipei City Hospital, Hepig Branch2
Abstract
Currently, the novel viral pneumonia (officially called COVID-19) is one of the most urgent issue that brings the huge negative effect to the world. The disease is caused by a novel coronavirus ,identified as SARS-CoV-2. In order to look for effective therapies to defense the coronavirus, many potential antiviral agents be evaluated for treatment of COVID-19. Remdesivir has been approved by TFDA with indication for the severe COVID-19 at 2020/05/29.Except for Remdesivir, without the vigorous studies in clinical trials, the researchers still make effort to develop relative medication. Therefore, this article will introduce the COVID-19-specific therapies which under evaluation and approved for the clinical application. This article was providing the information about treatment candidates for the pharmacists.
參考資料：
1. Tang X, Wu C, Li X, et al: On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review. 2020
2. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al: Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708.
3. Wang YM, Zhang DG, Du GH, et al: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578
4. 新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染臨床處置暫行指引2020 年 6 月 8 日第七版
5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed [2020/07/07].
6. National Institutes of Health (NIH). Various combination of protease inhibitors, oseltamivir, favipiravir and chloroquin for treatment of COVID19: a randomized control trial (THDMS-COVID19). Accessed March 24, 2020b
7. EUA Hydroxychloroquine sulfate Health Care Provider Fact Sheet, version date 4/27/2020
8. COVID-19 Taiwan Critical Care Consensus 2020年4月16日第一版(4/28更新)
9. PLAQUENIL TABLETS 200MG 仿單 https://info.fda.gov.tw/MLMS/H0001D3.aspx?LicId=02022376
10. Sciascia S, ApràF, Baffa A, et al: Pilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-19. Clin Exp Rheumatol. 2020
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