淺談結節性硬化症
 

中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 陳怡君、張峻瑋
中山醫學大學醫學系講師 蔡敏鈴

摘要

結節性硬化症 (Tuberous Sclerosis Complex，TSC) 是一種罕見的顯性體染色體遺傳疾病，由於基因突變導致臨床表現出多樣化的症狀，如腦、肺、心、腎等器官系統出現多個良性腫瘤，診斷方式可透過基因檢測或是臨床表現來評估，目前台灣已核准 everolimus 用於治療 TSC 引起的腦室管膜下巨細胞星狀瘤和腎血管肌脂肪瘤，其藥物的代謝會受 CYP3A4和P-glycoprotein 的影響，雖然目前尚無法完全治癒，但透過早期發現早期治療與後續的追蹤，可降低併發症的發生並緩解病人的不適。

關鍵字：結節性硬化症、Tuberous Sclerosis Complex、TSC、everolimus

壹、前言

TSC 是一種罕見的顯性體染色體遺傳疾病，在孩童時期發現的病人多以抽搐、癲癇為最初的表現，該疾病與種族和性別無關，依據1998年的英國流行病學資料，平均每10,000個出生的嬰兒中就有1個罹患 TSC^1-3，根據台灣結節性硬化症協會的資料，目前台灣約有550位已診斷之案例，相較於流行病學比例偏低的原因，可能是症狀不明確而未發現、大眾對疾病的認識不足或是未經專科醫師確診等原因。TSC 的特點是涉及到許多器官系統，從腦、肺、腎、心、眼睛、牙齒等器官都有可能因基因突變導致患者出現良性腫瘤 (錯構瘤)，輕微的症狀需多項檢查才能確診，如果是出生前或一出生就有症狀，則需跨領域醫療團隊的共同照護。

貳、TSC 疾病介紹與診斷標準

一、TSC 致病機轉

罹病原因多為基因的自體突變或遺傳所致，目前已確認有兩個基因變異會造成 TSC，分別是位於第9對染色體的 TSC1和位於第16對染色體的 TSC2，只要任一基因發生功能上的異常就會引發 TSC，其中 TSC1或 TSC2的突變比例分別佔了24%和66%，剩下的10%則是來自不明原因^2,4；phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) 的訊息傳遞路徑是用來調節細胞生長、分化和凋亡，mammalian target of rapamycin (mTOR) 為此路徑下游重要的蛋白質，在正常情況下，TSC1和 TSC2的蛋白質產物所形成的二聚體複合物可抑制 mTOR 的活性，避免細胞過度生長與分裂，一旦基因發生變異，mTOR 過度活化將導致細胞不受控制的生長與增殖，形成遍佈器官系統的腫瘤。

二、TSC 疾病呈現

TSC 的臨床表現在個體間差異很大且涉及各器官系統，即便如此仍有以下常見的特徵：

（一）腦

透過影像學檢查，常見到的病變型態有腦皮質結節 (cortical tubers)、腦室管膜下結節 (subependymal nodules) 和腦室管膜下巨細胞星狀瘤 (subependymal giant cell astrocytomas，SEGA)，這類病變高達80%會引起癲癇發作，若在嬰兒時期則可能出現嬰兒痙攣症 (infantile spasm)。

（二）心臟

心臟橫紋肌瘤 (cardiac rhabdomyomas) 在嬰兒期很常見 (約佔47-67%)，這些腫瘤會隨時間逐漸消失，若在出生時沒有發生心臟問題，未來則不太可能會出現癥候。

（三）皮膚

約90%的患者會出現白斑 (hypomelanotic macules)，此外，鯊魚皮斑 (shagreen patches)、指甲纖維瘤 (ungual fibromas) 及臉部血管纖維瘤 (facial angiofibromas) 也都是常見的皮膚病變。

（四）肺

淋巴管肌瘤增生 (lymphangiomyomatosis，LAM) 的患病率女性高於男性，其表現特徵是呼吸困難，近80%的 TSC 女性在40歲時會出現該病變。

（五）腎臟

最常見為腎血管肌脂肪瘤 (angiomyolipoma，AML)，隨著 AML 的逐漸增大，會干擾腎功能或出現危及生命的出血現象，最終導致末期腎臟病。

（六） TSC 相關的神經精神障礙 (TSC-associated neuropsychiatric disorder，TAND)

包括行為、精神、智力、學習、神經心理和心理社會困難 (如：自閉症)，儘管超過90%的患者在一生中會遇到一種或多種 TAND 問題，但只有20%的人願意接受評估和治療⁴。

三、診斷標準

依據國際結節性硬化症共識會議 (International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference) 的診斷標準，目前共有兩種診斷方式：

（一）基因檢測

透過併發基因檢測 (concurrent gene testing) 或多基因檢測組合 (multi-gene panel tests)⁴，從正常組織中鑑定 DNA 裡的 TSC1或 TSC2，若有致病突變 (如：蛋白功能失去活性、阻止蛋白質合成…等)則可確診為 TSC。

（二）臨床表現

TSC 的「明確診斷」需要符合2個主要特徵、或1個主要特徵和2個以上的次要特徵，「可能的診斷」則需要1個主要特徵或2個以上的次要特徵，其特徵表現如表一²。

表一 臨床診斷標準²

參、TSC 的藥物治療

常見的併發症為嬰兒時期出現的癲癇，對於1個月到2歲大的孩童，口服 vigabatrin 為其首選藥³，初始劑量建議50 mg/kg/day，最大劑量為150 mg/kg/day⁵；患者若有皮膚病變則可考慮局部外用 sirolimus (rapamycin)⁶；TSC 目前尚無法完全治癒，其治療目的在於早期發現早期治療、降低併發症的發生並緩解病人的不適，過去的患者僅依賴手術的切除或血管栓塞治療，但仍無法改善疾病的惡化，直至2010年美國 FDA 核准了 everolimus 做為第一個用於 TSC 腦部腫瘤 (SEGA) 的藥物，而後於2012年核准治療 TSC 引起的腎血管肌脂肪瘤 (AML)；everolimus 是 mTOR 抑制劑，當 PI3K/AKT 的傳遞路徑下游蛋白質受到抑制，細胞生長速度就會變慢或甚至停頓凋亡，進而抑制腫瘤細胞增殖和減緩擴散。

一、Everolimus 治療劑量與常見的副作用

（一）治療 SEGA

依患者體表面積給藥，初始劑量為4.5 mg/m²一天一次，一至二週後做劑量調整，新劑量 = 當前劑量χ (目標濃度/當前濃度)，目標濃度為 trough 值5-15 ng/mL，在調整時需留意每次增量不得超過5 mg。

（二）治療 AML

10 mg一天一次，持續服用直至症狀改善或是不可接受的毒性出現；當上述兩種症狀的病人忘記服藥時，可在忘記後6小時內補服錯過的劑量，若超過6小時則跳過當天劑量，於隔天再依平時給藥時間服用正常藥量。

（三）副作用

較常見的有口腔潰瘍、皮膚問題 (如皮疹、痤瘡)、便秘、腹瀉、貧血和虛弱感…等，若造成病人生活困擾或副作用仍持續時，建議告知醫師以便改善^7,8。

二、Everolimus 藥物動力學

（一）吸收

Everolimus 每天給藥一次，體內濃度在兩週內即達穩定狀態，高脂肪或低脂肪膳食皆會降低 AUC 和 Cmax。

（二）分布

健康受試者和患有中度肝功能不全的受試者，everolimus 與血漿蛋白質的結合率均約為74%。

（三）代謝

Everolimus 經肝代謝，受 CYP3A4和 P-glycoprotein (P-gp) 的影響，若與 CYP3A4/P-gp 抑制劑併服 (如：葡萄柚汁、ketoconazole、amiodarone、omeprazole…等)，則會增加 everolimus 的血中濃度；反之若與 CYP3A4/P-gp 誘導劑併服 (如：聖約翰草、phenytoin、rifampin、 phenobarbital…等)，則會降低 everolimus 的血中濃度。

（四）排除

Everolimus 的平均排除半衰期約為30小時^7,8。

三、Everolimus 治療成效

2016年 Cochrane 系統性文獻分析3個 randomized 或 quasi-randomized 的試驗，共263位 (122位男性與141位女性，年齡分布為8個月到61歲) TSC 患者，比較 everolimus 治療組與安慰組在TSC的治療成效：在治療 AML 方面，治療組有較多人腫瘤體積縮減至50%以上 (RR = 24.69，95% CI 3.51-173.41，P = 0.001)；在治療SEGA方面，治療組有較多人腫瘤體積縮減至50%以上 (RR = 27.85，95% CI 1.74-444.82，P = 0.02)；在治療皮膚病變方面，治療組有顯著較高的皮膚反應率 (skin response) (RR = 5.78，95% CI 2.30-14.52，P = 0.0002)；在發生不良事件 (adverse events) 方面，兩者間的風險則無明顯差異 (RR = 1.07，95% CI 0.96-1.20，P = 0.24)，然而，若是中斷藥物或是降低劑量，則有較顯著的不良事件發生 (RR = 3.14，95% CI 1.82-5.42，P < 0.0001)；該研究的優勢在於仔細選擇罕見疾病的隨機研究，但潛在偏差則是非所有相關數據都能獲得 (特別是與副作用有關的資料)，其他 TSC 引發相關症狀 (如：癲癇、皮膚病變評估和神經認知問題……等)都有賴未來更大型的研究來進一步確認⁹。

肆、後續追蹤

確診為 TSC 的患者，腦部檢查建議25歲前每一到三年做一次核磁共振檢查，成年患者則視情況依醫師指示定期回診，若腦部有不正常的放電導致癲癇發生，則需定期做腦波檢查；皮膚病變建議每年一次的皮膚科詳細檢查，若變化迅速而影響外貌或自信心，可考慮手術切除或是雷射治療；針對 AML 的核磁共振檢查每一到三年做一次，用來追蹤腎臟侵犯狀況；心電圖每三至五年做一次，在心臟橫紋肌瘤消失前，對無症狀的兒童患者建議每一到三年檢查一次心臟超音波；無 LAM 患者的肺功能檢查，可五至十年做一次高解析電腦斷層掃描，若發現肺囊腫後，可增至每二到三年檢測一次¹⁰。

伍、結論

結節性硬化症是衛福部公告的罕見疾病，臨床表現多樣化，舉凡皮膚病變、腦肺腎腫瘤及相關的精神病學障礙…等皆可能發生，從確診、照護和成長過程中求學就業所產生的問題，其經濟壓力與人力耗竭常造成患者本身與家庭最大的困難，雖然目前已有 mTOR 抑制劑 everolimus 來控制腫瘤生長，但 TSC 的發病是基因自體突變或遺傳所致，至今仍無法預防發生，目前僅可透過遺傳諮詢協助病人了解 TSC 的遺傳模式、再發率與現有的醫療照護，若有特殊需求，可向相關病友團體 (如：台灣結節性硬化症協會) 尋求心理和社會的支持。

Tuberous Sclerosis Complex

I-Chun Chen¹, Chun-Wei Chang¹, Min-Ling Tsai²

Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital¹
Institude of Medicine, Chung-Shan Medical University²

Abstract

Tuberous Sclerosis Complex (TSC) is a rare autosomal-dominant disorder. TSC is characterized by the development of a variety of benign tumors in multiple organs, including the brain, lung, heart, kidney and so on. The diagnosis of TSC is based upon genetic testing or clinical criteria. Taiwan Food and Drug Administration has approved everolimus for the treatment of TSC-associated subependymal giant cell astrocytoma and renal angiomyolipoma. The metabolism of everolimus is affected by CYP3A4 and P-glycoprotein. There has been no cure for TSC so far. Treatment is aimed at the early identification of potentially progressive lesions, minimisation of complications, and relief of symptoms.

參考資料：

1. O'Callaghan F, Shiell A, Osborne J, et al: Prevalence of tuberous sclerosis estimated by capture-recapture analysis. Lancet. 1998; 352:318-319.

2. Northrup H, Krueger DA, Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013 Oct; 49(4):243-54, editorial can be found in Pediatr Neurol 2013 Oct; 49(4):223.

3. Krueger DA, Northrup H, Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Confer, editorial can be found in Pediatr Neurol 2013 Oct; 49(4):223.

4. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, et al: Tuberous Sclerosis Complex. GeneReviews 2018 July 12.

5. Vigabatrin: Drug information-UpToDate

6. Balestri R, Neri I, Patrizi A, Angileri L,et al: Analysis of current data on the use of topical rapamycin in the treatment of facial angiofibromas in tuberous sclerosis complex. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Apr; 30(4):586-94. Epub 2015 Sep 25.

7. Everolimus-Micromedex 2.0.藥品資訊

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9. Teguh H Sasongko, Nur Farrah Dila Ismail, ZAMH Zabidi-Hussin, Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev 2016 Jul 13(7):CD011272

10. Diagnosis, Surveillance, and Management. Tuberous Sclerosis Alliance. Available at: https://www.tsalliance.org/healthcare-professionals/diagnosis/

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