肺栓塞的治療－抗凝血劑的選擇
林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 李旻芳、雷青熒
林口長庚紀念醫院藥劑部藥師、新生醫護管理專科學校長期照護科兼任講師 蔡慈貞
摘要
肺栓塞是靜脈血栓栓塞中常見的一種型態，是指肺動脈或其分支產生阻塞的現象，而血栓是造成阻塞的物質之一。肺栓塞臨床上的表徵並不具特異性，但嚴重時可能導致病患休克甚至死亡，因此需要準確診斷並及時治療。病人皆須接受至少3個月的抗凝血劑治療，以預防血栓栓塞再度復發，3個月後由醫師評估個案狀況，考量停藥後復發或持續使用導致出血之風險，再決定是否須延長使用抗凝血劑的期間。最新美國胸腔醫學會指引建議肺栓塞病患抗凝血劑首選為直接口服抗凝血劑 (direct oral anticoagulant，DOAC)，其次為維生素K拮抗劑 (vitamin K antagonist，VKA)；而肺栓塞且同時患有癌症的病人，目前指引建議首選為低分子量肝素 (low molecular weight heparin，LMWH)，DOAC 的使用須權衡利弊後再作為替代療法。
關鍵字：肺栓塞、直接口服抗凝血劑、癌症、direct oral anticoagulant
壹、前言
肺栓塞 (pulmonary embolism，PE) 是靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism，VTE) 中常見的一種型態，是指肺動脈或其分支產生阻塞的現象，阻塞的物質包含血栓、腫瘤、空氣或脂肪。臨床上的表徵並不具特異性，但嚴重時可能導致病人死亡，因此如何準確診斷並及時治療，以避免血栓再復發及降低病人死亡率在臨床上是個挑戰。此外，患有癌症的病人發生靜脈血栓栓塞與出血事件之風險遠高於非癌症病人，抗凝血劑的選擇及治療期間亦是重要的議題。
貳、肺栓塞的病理學
Virchow's triad 描述了三個主要影響病理性血塊形成的因子，包含一、血流的異常 (abnormalities of blood flow)，如︰臥床、心房顫動導致的血液滯留。二、血管壁異常(abnormalities of surfaces in contact with blood)，如︰外傷導致血管受損。三、凝血因子的異常(abnormalities of clotting components)，如︰缺乏 Protein C、Protein S 或腫瘤1。大多數栓子 (emboli) 來自下肢的近端靜脈，如股骨或膕骨靜脈，當血栓經由血流進入肺部，會引起一連串病理生理學反應，例如肺部梗塞導致咳血或胸痛、氣體交換異常造成缺氧、心血管功能不良 (cardiovascular compromise) 導致嚴重低血壓等2。
參、肺栓塞的危險因子
可分為遺傳性 (inherited) 與後天影響 (acquired) 因子。遺傳性因子如第五凝血因子之突變 (factor V Leiden mutation) 及凝血酶原突變 (prothrombin gene 20210-A mutation)；後天影響因子如手術、外傷、長期臥床、使用賀爾蒙替代療法、癌症、抽菸及肥胖等。
肆、肺栓塞的臨床表現
肺栓塞在臨床上的表現多樣且不具特異性。輕者沒有症狀，嚴重者可能休克甚至死亡。最常見的症狀是呼吸困難伴隨胸膜炎的胸痛 (pleuritic chest pain)、咳嗽及深層靜脈血栓相關症狀。少數病人會發生咳血、休克、心律不整或昏厥等症狀3。血液檢查、心電圖及胸部X光的異常雖然都是非特異性的變化，但可輔助診斷疑似肺栓塞，並提示進一步評估。
伍、肺栓塞診斷流程
肺栓塞之診斷以影像學為主，包含肺動脈血管攝影斷層掃描 (computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)、換氣攝影 (V/Q scan)。面對疑似肺栓塞之病人，先根據病人血行動力學穩定與否選擇診斷程序。
一、血行動力學不穩定 (hemodynamically unstable PE)
急性肺栓塞導致的血行動力學代償失調 (hemodynamic decompensation)，由床邊胸前心臟超音波檢查可發現急性肺高壓及右心室功能異常。若病人發生休克或低血壓，可能隨時危及生命，應立即進行再灌流，待病人情況穩定後再以 CTPA 檢查以確診。
二、血行動力學穩定 (hemodynamically stable PE)
先以臨床及預測概率評分系統 (clinical and pretest probability assessment) 如 Wells rule 或 Revised Geneva score 進行肺栓塞可能性評估 (表一)，高度懷疑者可安排做 CTPA，中度或低度者，須進行 D-dimer 檢測，若數值 < 500 ng/mL 可排除罹患肺栓塞，D-dimer ≧ 500 ng/mL 者，安排做 CTPA 再度確認，若無法接受 CTPA 者，可安排 V/Q scan 檢查。
表一 肺栓塞臨床檢測前機率評分系統4
陸、肺栓塞的早期死亡風險評估
診斷為急性肺栓塞後，早期死亡風險 (即住院中或30天內死亡率)，依據下列四個指標評估。
一、病人血行動力學穩定與否
觀察病人是否有休克或低血壓 (收縮壓低於90 mmHg 或下降超過40 mmHg 以上且持續15分鐘以上) 之症狀。
二、肺栓塞嚴重程度指數 (Pulmonary Embolism Severity Index，PESI)
由性別、年齡、是否患有癌症、慢性心衰竭、慢性肺部疾病、生命徵象、精神狀態及血氧飽和度等11個項目，評分加總後對照疾病嚴重度層級，總分 ≦ 65分為 class I，66-85分為 class II，86-105分為 class III。
三、影像學檢查顯示右心功能不全
CTPA 或心臟超音波是否有顯示右心室擴張、右心室/左心室舒張末期比值上升 (end diastolic RV-LV diameter ratio) 等右心功能不全徵兆。
四、心臟生物標記 (cardiac laboratory biomarkers)
檢驗數值是否有發現腦排鈉利尿胜肽 (brain natriuretic peptide，BNP)、氮基末端B型排鈉利尿胜肽前體 (N-terminal pro-BNP)、Troponin I 或 Troponin T 等心臟生物標記上升。
依據上述早期死亡風險評估結果 (表二)，可將病人細分為高度風險 (high risk)、中度高風險 (intermediate-high risk)、中度低風險 (intermediate-low risk) 與低度風險 (low risk)。中度風險以上患者須住院治療，並根據病人血行動力學是否穩定給予不同治療方式4。
表二 病人早期死亡風險 (Classification of patients with acute PE based on early mortality risk)4
柒、肺栓塞治療建議
一、肺栓塞發生的急性期，須根據病人血行動力學穩定與否選擇治療方式。
（一）病人血行動力學不穩定
高度風險病人有休克或持續低血壓危及生命之情形，除血行動力學及呼吸支持治療外，歐洲心臟協會 (European Society of Cardiology，ESC) 建議在急性期施打傳統肝素，並使用血栓溶解劑治療，若病人對血栓溶解劑有使用禁忌，或以血栓溶解劑治療失敗，可以選擇栓塞切除術 (surgical embolectomy) 或導管式血栓清除術 (catheter embolectomy) 作為替代或進階處置4。
（二）病人血行動力學穩定
血行動力學穩定之患者，建議給予抗凝血劑治療，低風險的病人可以出院於門診治療，而中度高風險的病人，在血行動力學惡化時才考慮使用血栓溶解劑治療。抗凝血劑包含針劑的低分子量肝素 (如︰enoxaparin 或 fondaparinux) 由皮下注射給藥，口服抗凝劑則有 VKA 及 DOAC。
1.抗凝血劑的選擇︰
(1)針劑抗凝血劑併用 VKA
2014年 ESC 指引建議急性期的標準療法為 LMWH 或 fondaparinux 同時併用 VKA，直到 INR 2.5後再停用針劑抗凝血劑。
(2)直接口服抗凝血劑 (DOAC)
關於抗凝血劑的選擇隨著研究與證據的發現不斷更新，2014年 ESC 指引將 DOAC 視為替代療法4，時至2016年，美國胸腔醫學會 (American College of Chest Physicians，ACCP) 指引提高 DOAC 之位階，作為非癌症之肺栓塞病人的首選藥物5，此建議主要是根據數個系統性回顧研究 (systematic review) 的結果6-9︰①使用 DOAC 治療相較於使用 VKA，降低 VTE 再復發之風險是相似的。②相較於 VKA，使用 DOAC 造成出血事件，特別是顱內出血之風險較低。③即使在缺乏特定解毒劑情況下，使用 DOAC 產生重大致命出血事件之風險並未高於使用 VKA。加上 DOAC 具有服藥便利性之優點，故指引推薦 DOAC 優先於 VKA 作為非癌症病人之 VTE 或 PE 之起始及長期治療。目前市面上有4種 DOAC，分別為 dabigatran、edoxaban、rivaroxaban 及 apixaban；其中 dabigatran 為直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibitor)，另外3個藥物則由抑制活化型凝血因子 Xa 達到抗凝血的效果。根據臨床試驗結果，dabigatran 或 edoxaban 需先施打5-10天的針劑劑型抗凝血劑，才可轉為口服使用，若選用 rivaroxaban 或 apixaban 可不經轉換直接使用，建議使用劑量 (表三)。關於4種 DOAC 在治療肺栓塞之療效與安全性是否有差異，2016年 ACCP 指引根據網絡統合分析 (network meta-analysis) 結果指出6：①未有直接比較不同 DOAC 治療效果差異之證據，但在降低 VTE 復發的風險，間接比較的證據顯示 DOAC 間無顯著差異。②出血風險的探討，間接比較證據顯示 apixaban 較其他 DOAC 風險為低。目前還缺乏直接研究證據證實各個 DOAC 間之優劣。
表三 DOAC 治療靜脈血栓栓塞建議劑量12
2.抗凝血劑治療期間考量︰
發生肺栓塞之病人皆須接受至少3個月的抗凝血劑治療，3個月後須由醫師評估個案狀況，權衡病人停藥後復發或繼續使用導致出血之風險，決定是否須延長使用抗凝血劑之療程。2014年 Palareti 等人的世代研究曾建議可藉由測量 D-dimer 數值來決定是否可以停用抗凝血劑，當病人 D-dimer 值持續呈陰性時，建議可停用抗凝血劑10，但此舉安全性近來遭受質疑，2015年發表在內科醫學年鑑的世代研究發現，病人即使在持續追蹤下，2次D-dimer 值皆為陰性，靜脈血栓再復發率仍為6.7%人年，其中，男性族群再復發率更高達9.7%人年，研究認為 D-dimer 值為陰性者，其再復發的風險並未低到可以作為停用抗凝血劑之指標11。又因目前尚未確知追蹤哪些檢驗數值或因子，可得知栓塞復發之風險，以及即使先前已接受治療，一旦停藥復發風險隨即升高；此外，數個研究發現 DOAC 在展延治療期間後仍有不錯的安全性。基於上述理由，針對首次發生肺栓塞的病人，目前臨床上似乎有偏向展延抗凝血劑治療期間之趨勢12。根據 ACCP 指引的建議，若誘發 (provoked) 肺栓塞的原因為暫時性的危險因子 (如：手術或外傷)，或誘發因子不明 (unprovoked) 且出血風險為高度之患者，抗凝血劑使用3個月即可停藥；誘發因子不明且出血風險中低度之患者，治療3個月後可延長治療期間，但須定期 (例如：每年) 評估是否繼續使用；若為癌症誘發的栓塞，應考慮長期甚至終身使用抗凝血劑5。若病人無法使用抗凝血劑或以抗凝血劑治療後仍再度產生栓塞，才考量放置下腔靜脈過濾器 (inferior vena cava filter)，因其可能伴隨植入處血栓、深層靜脈栓塞再復發等併發症4。
二、癌症病人抗凝血劑的選擇
癌症是已知造成血栓的危險因子之一，癌症病人中約有5-10%發生靜脈血栓栓塞，發生率為一般非癌症病人的4-7倍，癌症病人一旦發生血栓，高達1/5的病人有再復發的可能；然而，癌症病人使用抗凝血劑發生出血的風險也較一般人為高13，因此，癌症病人使用抗凝血劑的效果與安全性是個重要的議題，也是目前許多研究探討的方向。2016年 ACCP 指引根據現有實證證據建議同時罹患癌症之肺栓塞病人，首選為 LMWH，其次為 VKA 或 DOAC5。
DOAC 因具有服藥便利性，近年來陸續有臨床試驗研究探討肺栓塞且同時患有癌症的族群，使用 DOAC 之安全性與有效性是否優於 LMWH，目前已發表的隨機對照試驗 (randomized controlled trial，RCT) 有 Hokusai-VTE CANCER trial 與 SELECT-D trial。
（一）Hokusai-VTE CANCER trial
2018年發表於新英格蘭醫學雜誌的 Hokusai-VTE CANCER trial，共納入1050位受試者，隨機分配至 edoxaban 組 (使用 LMWH 治療至少5天後，轉為60 mg QD edoxaban 治療) 或 dalteparin組 (200 IU/kg QD 治療1個月後，改為150 IU/kg QD)，治療期間持續6-12個月。主要指標為 VTE 再復發或重大出血事件，結果顯示兩組之間並無統計學差異 (HR 0.97，95% CI = 0.7-1.36)。次要指標顯示 edoxaban 組發生重大出血事件風險顯著較 dalteparin 組高 (HR 1.77，95% CI = 1.03-3.04)，此差異主要來自edoxaban組較易發生上消化道出血事件14。
（二）SELECT-D trial
SELECT-D trial 研究結果於2018年發表於 Journal of Clinical Oncology，試驗收錄了2060人，隨機分配至 rivaroxaban 組或 dalteparin 組。Rivaroxaban 組以15 mg BID 治療3週後改為20 mg QD，dalteparin 組以200 IU/kg QD 治療1個月後，改為150 IU/kg QD，共治療6個月。研究指出 VTE 再復發風險在 dalteparin 組低於 rivaroxaban 組 (HR 0.43，95CI = 0.19-0.99)，而兩組發生重大出血事件風險雖未達顯著差異 (HR 1.83，95CI = 0.68-4.96)，但使用 rivaroxaban 產生臨床相關非重大出血事件 (clinically relevant non-major bleeding) 風險顯著較使用 dalteparin 高 (HR3.76，95CI = 1.63-8.69)15。
依據現有發表的臨床試驗資料，可知 DOAC 治療癌症引起的血栓再復發效果與 LMWH相當，但 DOAC 較易發生出血事件。雖然 DOAC 具有服藥便利性之優點，但目前相關證據不夠充分，dabigatran、apixaban 相關試驗尚在進行中，故癌症病人仍建議依照指引首選 LMWH，須權衡利弊後再使用 DOAC 作為替代療法。
捌、結論
肺栓塞在臨床上雖不常見，但嚴重時可能導致病人休克甚至死亡，因此須及時診斷與治療。急性期若病人血行動力學不穩定，應盡快給予傳統肝素及血栓溶解劑。而血行動力學穩定之病人，抗凝血劑的選擇有針劑抗凝血劑併用 VKA 或 DOAC，目前指引建議首選為 DOAC，其次為 VKA；而肺栓塞且同時患有癌症的病人，指引則建議首選為 LMWH，替代療法才選擇 DOAC 或 VKA。
Treatment of Pulmonary Embolism - Choice of Anticoagulants
Min-Fang Lee1, Chin-Ying Ray1, Tzu-Cheng Tsai1,2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital, Linkou1
Department of Long Term Care, Hsin Sheng College
of Medical Care and Management2
Abstract
Pulmonary embolism is a common type of venous thromboembolism, which refers to the phenomenon that the pulmonary artery or its branches are blocked, and the thrombus is one of the substances that cause obstruction. The clinical signs and symptoms of pulmonary embolism are not specific, which could lead to shock or even death in severe cases. Therefore, accurate diagnosis and timely treatment are needed. All patients must be treated with anticoagulant for at least 3 months to prevent recurrence of thromboembolism. After 3 months, doctors should assess the condition of the case and consider the risk of bleeding and recurrent rate of thrombosis, and then decide whether to extend the anticoagulant therapy. The current ACCP guideline recommends that among anticoagulants, DOAC is the first choice for pulmonary embolism, followed by VKA. In patients with cancer, ACCP guideline suggests LMWH as preference choice. Since current evidences show that DOAC therapy is associated with higher risk of bleeding, doctors must weigh the pros and cons before choosing DOAC as an alternative therapy.
參考資料：
1. Wittkowsky AK, Nutescu EA. Thrombosis. Koda-Kimble and Young’s applied therapeutics : the clinical use of drugs,10th ed Philadelphia, LIPPINCOTTWILLIAMS &WILKINS, 2013:346-346.
2. Thompson BT, Kabrhel C. Overview of acute pulmonary embolism in adults. Post TW, ed UpToDate Waltham, MA: UpToDate Inc. https://www.uptodate.com (Accessed on May 09, 2019).
3. Tapson VF, Weinberg AS. Treatment, prognosis, and follow-up of acute pulmonary embolism in adults. Post TW, ed UpToDate Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on May 09, 2019).
4. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al: 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J. 2014;35:3033-69, 69a-69k.
5. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al: Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016;149:315-52.
6. Castellucci LA, Cameron C, Le Gal G, et al: Clinical and safety outcomes associated with treatment of acute venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Jama. 2014;312:1122-35.
7. Van Es N, Coppens M, Schulman S, et al: Direct oral anticoagulants compared with vitamin K antagonists for acute venous thromboembolism: evidence from phase 3 trials. Blood. 2014;124:1968-75.
8. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, et al: The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2014;124:2450-8.
9. Wu C, Alotaibi GS, Alsaleh K, et al: Case-fatality of recurrent venous thromboembolism and major bleeding associated with aspirin, warfarin, and direct oral anticoagulants for secondary prevention. Thrombosis research. 2015;135:243-8.
10. Palareti G, Cosmi B, Legnani C, et al: D-dimer to guide the duration of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a management study. Blood. 2014;124:196-203.
11. Kearon C, Spencer FA, O'Keeffe D, et al: D-dimer testing to select patients with a first unprovoked venous thromboembolism who can stop anticoagulant therapy: a cohort study. Annals of internal medicine. 2015;162:27-34.
12. Konstantinides SV, Barco S, Lankeit M, et al: Management of Pulmonary Embolism: An Update. J Am Coll Cardiol. 2016;67:976-90.
13. Al-Samkari H, Connors JM. The Role of Direct Oral Anticoagulants in Treatment of Cancer-Associated Thrombosis. Cancers. 2018;15:10(8).
14. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. The New England journal of medicine. 2018;378:615-24.
15. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). Journal of clinical oncology. 2018;36:2017-23.
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