精準醫學之泛癌種抗癌藥 TRK 抑制劑
林新醫療社團法人烏日林新醫院藥劑科藥師 莊峻毅
衛生福利部臺北醫院藥劑科藥師 吳求珍
摘要
TRK (tropomyosin receptor kinase原肌凝蛋白受體激酶) family 是一群受神經滋養因子 (neurotrophins) 刺激而活化的原肌凝蛋白受體激酶。這激酶則受到 NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase 神經營養性酪胺酸受體激酶)基因調控。TRK 經由活化及磷酸化反應繼續激活其下游訊息傳遞路徑，進而調節許多細胞功能如細胞增殖、分化、代謝與凋亡1。
NTRK 基因的融合 (gene fusion) ，導致轉錄轉譯後的嵌合 TRK 蛋白產生結構活化或激酶過度表現，這賦予其致癌的潛力2。雖然 NTRK 基因融合發生的機率罕見，但在許多癌種都可發現此種基因。致癌性的 NTRK 基因融合可直接激活其下游路徑並促進癌細胞增殖，所以抑制 TRK 蛋白成為很重要且有效的治癌方法。
Larotrectinib 是一種高度選擇性的 TRK family 激酶抑制劑，被證實對於帶有 NTRK 融合基因的癌細胞具有抗癌活性。美國食品藥物管理局於2018年11月26日加速核准此藥用於含有 NTRK 基因融合，且無抗藥性突變、無轉移現象，或是不適於進行手術切除，且無有效替代方案之幼童及成人實體瘤治療。
關鍵字：精準醫學、原肌凝蛋白受體激酶抑制劑、larotrectinib、TRK inhibitor
壹、前言
隨著次世代基因定序法 (Next Generation Sequencing , NGS) 的開發，染色體異常所造成的癌症如 NTRK 異常融合，快速被鑑別出，依據此基因所產生的蛋白找出相對應的抑制劑來治療癌症，此為精準醫學的應用。傳統癌症之藥品治療方法，是依據發生癌症的器官與組織，遵循已建立好的處置來選擇藥品3，但所使用的藥品可能作用在正常的非癌器官與組織，增加了不良反應。有別於傳統依照發生疾病的組織及病理分類找對策的治癌方法，Larotrectinib 可使用在成人或兒童，不限癌症種類，只要癌細胞攜帶有 NTRK 融合基因，成功地建立了一種新的治癌模式。
貳、TRK family 與 NTRK genes
TRK family 是一群受神經滋養因子刺激而活化的原肌凝蛋白受體激酶，分為 TrkA、TrkB 以及 TrkC 等三種跨膜蛋白。這三種蛋白分別又受到 NTRK1 (neurotrophic tyrosine receptor kinase 1)、NTRK2以及 NTRK3等三個基因調控。TrkA 所結合的配體為 nerve growth factor (NGF，神經生長因子)；TrkB 所結合的的配體為 brain-derived growth factor (BDGF，腦源性成長因子) 或 neurotrophin-4 (NT-4，神經滋養因子4) ；TrkC 所結合的的配體為 neurotrophin-3 (NT-3，神經滋養因子3)。TRK 家族與相對應配體結合後，進行同體二聚合化 (homo-dimerization)，活化細胞膜內側的酪氨酸殘基 (tyrosine residues) 進行自動磷酸化 (autophosphorylation)，繼續激活 RAS/MAPK/ERK、PI3K 與 PLCγ 等下游訊號路徑，調控細胞的增生、代謝、分化與凋亡 (圖一)1。
圖一 TRK 以及訊號路徑1。Ras, rat sarcoma oncogene family; Raf, rapidly accelerated fibrosarcoma kinase; MEK, mitogen-activated protein kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinase; PLCγ, phospholipase Cγ; PKCγ, protein kinase Cγ; PI3K, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3 kinase; AKT, protein kinase B; GSK3β, glycogen synthase kinase 3β；S6K1, Ribosomal protein S6 kinase β-1.
NTRK1基因位於染色體1q21-q22，經轉譯轉錄過程產生 TrkA。NTRK1基因異常可能會導致先天性痛不敏感症合併無汗症(congenital insensitivity to pain with anhidrosis CIPA) 或癌症的發生9。NTRK2基因位於染色體9q22.1，經轉譯轉錄過程產生 TRKB，NTRK2基因異常可能會導致肥胖症、發育遲緩、嬰兒早期癲癇性腦病變或癌症。NTRK3基因位於染色體15q25，經轉譯轉錄過程產生 TRKC，NTRK3基因異常可能會導致癌症的發生。正常的 NTRK 基因在 DNA 損傷後的修復過程中，與不相關的一小段基因產生融合，最終導致所產生的異常 TRK 蛋白不受調控，會導致 TRK 激酶下游訊號路徑調控失常，此下游訊號路徑過度激活可導致癌症產生 (表一)1。例如於1986年，首次鑑別出一位大腸直腸癌病人之癌細胞攜帶有 TPM3與 NTRK1融合基因。
表一 NTRK 基因融合與發生之癌症類型1
參、Larotrectinib 的作用
Larotrectinib 是一種高度選擇性的 TrkA, TrkB 和 TrkC 等原肌凝蛋白受體激酶抑制劑，競爭性的拮抗作用在 ATP 鍵結區域6。其藥物動力學呈線性變化，在美國有口服液劑及膠囊劑型上市，口服吸收快速，0.5-2小時到達最高血中濃度，平均半衰期為1.5-2小時，主要由肝臟酵素 CYP3A4代謝，代謝產物經由膽汁與腎臟排除體外4。在藥物交互作用方面，因為此藥主要由 CYP3A4代謝，服用此藥時避免與 CYP3A4酵素抑制劑或促進劑併服，肝損傷病人等級為 Child-Pugh B 或 Child-Pugh C 需調整服用劑量。
Larotrectinib 重要的臨床試驗為新英格蘭醫學雜誌所刊載之評估 Larotrectinib 有效性及安全性的試驗5，包含了三個計畫，包括對象為成年人的第1期試驗、對象為兒童的第1-2期試驗及對象為青少年及成年人第2期臨床試驗。共有55人皆具有 NTRK 融合基因的癌症病人參與，年齡層涵蓋4個月大的嬰兒到76歲，依照癌症類別分析，55人分別罹患17種因 NTRK 融合基因所導致的癌症，其中唾液腺癌占22%，軟組織肉瘤占20%，嬰兒纖維肉瘤占13%，甲狀腺癌占9%。鑑別 TRK 融合基因的方法為次世代基因定序與螢光原位雜合技術 (fluorescence in situ hybridization, FISH)。主要試驗終點為整體反應率 (overall response rate)，次要終點為緩解持續時間 (duration of response)、無惡化存活時間 (progression-free survival) 以及安全性 (safety)。此試驗整體反應率為75%，其中13%(n = 7) 的病人產生了完全反應，62%(n = 34)的病人產生了部分反應。服藥後常見的不良反應為肝指數上升、疲勞、噁心、嘔吐等，與藥品治療相關 grade3或4不良反應發生率0%。
肆、未來展望與結論
Larotrectinib 的研發與核准在癌症的治療上無疑是一個重要里程碑，針對基因的變異並依此找出相對應的治療方法，這種模式對精準醫學而言具有重大意義，治療癌症的焦點由產生腫瘤的位置或標的器官，轉移到染色體異常融合所產生的標靶，不限制任何器官。但就如同其他標靶藥品的特性，TRK 抑制劑使用一段時間後，癌細胞常產生二次突變 (secondary mutation)，導致對此藥品產生阻抗 (resistance) 而失效。所幸藥廠已研發出第二代 TRK 抑制劑 LOXO195 (second generation pan-TRK inhibitor LOXO195) 來解決阻抗問題3,6，目前正進行一、二期臨床試驗中。TRK 抑制劑與抗生素的研發進展類似，只要研發出新型或新一代的抗生素，使用時間一久就勢必有抗藥性菌株出現。這是未來此類藥品研發與使用上必須面對的課題。
Precision Medicine of the TRK Inhibitor for Tumor Type- Agnostic Therapy
Chun-Yi Chuang1, Chiu-Jen Wu2
Department of Pharmacy, Wuri Lin Shin Hospital,
Lin Shin Medical Corporation1
Department of Pharmacy, Taipei Hospital,
Ministry of Health and Welfare2
Abstract
The tropomyosin receptor kinase (TRK) family includes are regulated by neurotrophins and encoded by NTRK (neurotrophic tyrosine receptor kinase) genes. Many cellular functions, for example, cell proliferation, cell differentiation, metabolism and apoptosis are mediated by TRK proteins through phosphorylation and regulation of their downstream substrates.
Gene fusions involving NTRK genes lead to
transcription of chimeric TRK proteins with
constitutively activated or overexpressed kinase
function conferring oncogenic potential. These
NTRK gene fusions occur rarely, but in a diverse
spectrum of histological tumor types. Oncogenic
NTRK gene fusions directly induce cancer cell
proliferation and activate various downstream
signaling pathways. Inhibition of TRK proteins
becomes a novel potential cancer therapy.
Larotrectinib is a highly selective and potent
inhibitor of TrkA, TrkB and TrkC. It has
demonstrated antitumor activity against cancers
with TRK fusion-positive cancer. In November
2018, the US Food and Drug Administration
granted accelerated approval to larotrectinib
for adult and pediatric patients with solid
tumors harboring NTRK gene fusions without known
acquired resistance mutation, metastatic or
where surgical resection likely to result in
severe morbidity, and have no satisfactory
alternative treatments or that have progressed
following treatment.
參考資料：
1. Yekaterina B. Khotskaya, Vijaykumar R. Holla, Anna F. Farago, et al: Targeting TRK family proteins in cancer. Pharmacology & Therapeutics 173 (2017) 58-66.
2. Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open. 2016;1(2):e000023.
3. Yu Chen, Ping Chi: Basket trial of TRK inhibitors demonstrates efficacy in TRK fusion-positive cancers. Journal of Hematology & Oncology (2018) 11:78
4. Biagio Ricciuti, Carlo Genova, Lucio Crinò, et al: Antitumor activity of larotrectinib in tumors harboring NTRK gene fusions: A short review on the current evidence. OncoTargets and Therapy 2019:12 3171-3179.
5. A.Drilon, T.W. Laetsch, S. Kummar, et al: Efficacy of TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med 2018; 378(8):731-739.
6. Li Yan and Wei Zhang: Precision medicine becomes reality tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond). 2018; 38: 6.
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