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Vol. 36 No.3
Sep. 30 2020
中華民國一○九年九月卅日出版

骨質疏鬆症治療新藥Romosozumab
 

仁愛醫療財團法人大里仁愛醫院藥劑部藥師 蕭鈞百
中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師 吳俊男

摘要

本文將綜述romosozumab的藥理學、安全性、臨床試驗和適應症。骨質疏鬆症是一種世界性的疾病,其特徵在於骨量減少和骨結構改變,導致骨質脆性和骨折風險增加。目前常用的藥物選擇包括抗骨質再吸收劑和促骨質合成劑兩類。抗骨質再吸收劑包括雙磷酸鹽(bisphosphonates)、RANK單株抗體(denosumab)、選擇性雌激素接受器調節劑(SERMs)。促骨質合成藥物的代表藥品有副甲狀腺藥物(如teriparatide, abaloparatide)。發展新機轉以更有效的促骨質合成藥物來治療骨質疏鬆症是有其必要的。Romosozumab是一種單株抗體,屬於硬化蛋白抑制劑(sclerostin inhibitor) ,可刺激骨骼的形成,同時又抑制骨骼的吸收,兼具雙重作用的骨質疏鬆症治療藥物,顯著降低骨折的發生率,可能成為改善骨質疏鬆症的新利器。

關鍵字:osteoporosis、骨質疏鬆症、romosozumab、sclerostin

壹、前言

骨質疏鬆症(osteoporosis)是一種無聲無息進行中的骨骼疾病,其特徵包括骨量減少,骨組織的顯微結構變差,導致骨骼脆弱,和骨折危險性增高的疾病1,2。在女性發生的比例比較高,特別是在更年期過後。治療骨質疏鬆症有兩大方式:開源及節流,開源就是促進骨質新生,節流則是減少骨質流失。目前最常用於治療骨質疏鬆症的藥物有兩大類(表一),一類是抗骨質再吸收劑(anti-resoptive agent),機轉是藉由抑制蝕骨細胞的吸收作用,減緩骨質流失的速度,包括雙磷酸鹽(bisphosphonates)、RANK單株抗體(denosumab)、選擇性雌激素接受器調節劑(raloxifene, bazedoxifene)。另一類是促骨質合成藥物(anabolic agent),其機轉是加速骨質生成作用,這類藥品有副甲狀腺藥物(如teriparatide, abaloparatide)1。Romosozumab是個新作用機轉的藥物,不僅能增進骨骼生長,又能減少骨質流失等雙重功能,在2019年4月9日被美國食品藥物管理局(FDA)核准用來治療停經後婦女的骨質疏鬆症。本篇將綜述此藥物的臨床治療資訊。

表一 目前治療骨質疏鬆症的藥品1,4

貳、適應症和用法劑量3,4

Romosozumab(Evenity)是全球第一個上市的硬化蛋白(sclerostin)抑制劑藥品,有望給骨質疏鬆症患者帶來福音。目前romosozumab核准的適應症是:用於治療有骨折高風險之停經後婦女的骨質疏鬆症,或其他有骨折高風險但對其他治療失敗或無法耐受的患者。

藥品包裝為一盒兩支預充式注射筆,每支含有105 mg的romosozumab。建議療程為每月皮下注射210 mg(兩針),持續治療12個月。若忘記施打,可立即重新給藥,之後的給藥時間應以最後一次注射日開始計算,每4週施打一次。治療期間建議同時補充鈣片和維生素D。

參、藥物動力學3-5

Romosozumab為重組人類IgG2的單株抗體,是一種硬化蛋白(sclerostin, SOST)的抑制劑,而硬化蛋白可以阻止骨質的形成,是骨質代謝的負向調控因子,通過抑制硬化蛋白的活性,可以加速骨組織形成,增進骨骼蛋白的合成,並且抑制骨組織再吸收,從而緩解骨質疏鬆的症狀。

對健康志願者單劑量皮下給予romosozumab 210mg後,所測得最高血中濃度(Cmax)平均為22.2±5.8 mcg/mL,而平均曲線下面積(Area Under the Curve, AUC)為389±127 mcg × day/mL,皮下給予的生體可用率(bioavailability)約為81%。而在停經後婦女連續皮下給予romosozumab 210mg約三個月後,可達穩定的血中濃度,在第3、6、9及12個月所測得的平均波谷濃度(Trough Concentration)範圍為8-13mcg/mL。Romosozumab呈現出非線性的藥物動力學特徵(nonlinear pharmacokinetic profile),其血清濃度的增加速度超過劑量比例的增加,如:皮下注射劑量從0.1mg/kg到10mg/kg增加100倍,但平均AUC卻增加到550倍。

Romosozumab達到最高血中濃度時間(Tmax)為5天(平均範圍約2-7天),穩定期的擬似分布容積(volume of distribution, Vd)約為3.92L,平均全身性清除率(mean systemic clearance)為0.38 mL/hr/kg,其清除率也是非線性關係,會隨著劑量的增加而降低。對70公斤婦女在常規劑量下(3 mg/kg),每四週給藥一次,12週後所測得藥物半衰期(half-life, t1/2)為12.8天。本藥物的代謝途徑尚未確定,預期應該會和其他內生性的IgG一樣,經由細胞分解途徑,降解成小胜肽和胺基酸。

肆、臨床療效及安全性2-5

FDA基於romosozuma的以下幾個第三期臨床試驗數據(FRAME、ARCH、STRUCTURE、BRIDGE) (表二) 2,5,所以批准它的新藥申請(new drug application, NDA),用於治療更年期停經後婦女的骨質疏鬆症。下面將跟大家詳述這些臨床試驗的結果。

表二:Romosozumab第三期臨床試驗2-5

一、FRAME study2,5,6

此研究屬隨機、雙盲、跨國多中心、安慰劑與romosozumab的對照試驗,對骨密度T值≦-2.5,且年齡介於55-90歲(平均年齡71歲)的停經婦女進行研究,收納7180位患者,分成2組,皮下注射romosozumab(n=3591)或安慰劑(n=3589)12個月,隨後所有患者接受為期12個月的denosumab 60 mg開放標籤治療,比較兩組在第12個月和第24個月時再發生椎體骨折的風險。

研究結果,在第12個月時,romosozumab組出現新的椎體骨折為0.5%,而安慰劑組為1.8%。與安慰劑組相比,romosozumab組發生椎體骨折風險減少73%( P <0.001)。在臨床骨折率方面(包括椎體骨折、非椎體骨折和有症狀骨折),romosozumab組和安慰劑組分別為1.6%和2.5%。Romosozumab組相對風險減少了36%(p = 0.008)。在非椎體骨折的骨折率,romosozumab組和安慰劑組分別為1.6%和2.1%,無統計上差異(HR 0.75, 95% CI 0.53-1.05,P = 0.1)。在第24個月時,romosozumab組新椎體骨折的發生率顯著低於安慰劑組,分別為0.6%和2.5%,相對風險減少了75%( P <0.001)。然而在非椎體骨折的風險沒有顯著差異,分別為2.7%和3.6% (HR:0.75, p = 0.06)。

此外,在骨密度(bone mineral density, BMD)方面,第12個月時,romosozumab組可使腰椎的BMD增加13.3%,全髖關節的BMD增加6.8%,股骨頸部分BMD增加5.9%,而安慰劑組的骨密度均無增加。在轉變為denosumab後,第24個月時,romosozumab組與安慰劑組在腰椎的BMD分別增加17.6%和5%。全髖關節的BMD分別增加8.8%和2.9%。顯示在第二年轉向denosumab,romosozumab組的BMD仍可以維持增加(P <0.001)。

兩組之間的不良事件相近,包括關節痛(13%和12%)、鼻咽炎(12.8%和12.2%)、背痛(10.5%和10.6%)、超敏反應(6.8%和6.9%)、注射部位反應(5.2%和2.9%)及骨關節炎(7.8%和8.8%)。此外,在romosozumab組有發生1位非典型股骨骨折、和2位下顎骨壞死的案例。

二、ARCH study2,5,7 (NCT01631214)

此研究屬多中心、隨機、雙盲alendronate與romosozumab的對照試驗,對年齡介於55-90歲(平均年齡74歲)的停經婦女進行研究,收納4093位患者,以1:1比例分成2組,試驗組(n=2046)每月皮下注射romosozumab 210mg,對照組(n=2047)每週口服alendronate 70mg,共12個月,之後兩組在口服alendronate 70mg,直至臨床骨折人數達≥330位患者。

研究結果,在第24個月時,在新椎體骨折率兩組分別為6.2和11.9%,試驗組導致新椎體骨折的風險降低了48%(P <0.001)。在臨床骨折率方面,兩組分別為9.7%和13.0%。試驗組相對風險減少了27%( P <0.001)。在非椎體骨折的骨折率,兩組分別為8.7和10.6%。試驗組減少了19%(P =0.04)。在全髖關節骨折率,兩組分別為2.0和3.2%,試驗組減少了38%(P =0.02)。

在骨密度方面,所有時間點,試驗組的BMD均較對照組好。而在第24個月時,椎體部位BMD提高了15.2%和7.1%,在全髖關節部位,分提高了7.1%和3.4%。

兩組之間的不良事件相近,但在第1年時,試驗組在心血管不良事件方面較對照組多,分別有2.5% 和1.9%(OR:1.31; 95% CI:0.85-2.00)。

三、STRUCTURE Study2,5,8

STRUCTURE試驗是第一個頭對頭(Head to Head)試驗,直接比較romosozumab和teriparatide兩種藥品的治療效果。此試驗為隨機、開放性、跨國多中心主動控制的平行組試驗研究。收納436位年齡介於55-90歲的停經婦女,且口服alendronate至少3年以上,骨質密度≦-2.5 或有骨折病史。分成2組,試驗組(n=218)每月皮下注射romosozumab 210mg,對照組(=218)每天皮下注射teriparatide 20μg,共12個月。
研究結果,在第12個月時,試驗組在全髖關節部位骨密度增加2.6%,對照組減少0.6%,二組共相差3.2% (95% CI:2.7-3.8,p<0.0001)。在股骨頸部分,試驗組BMD增加3.2%,對照組減少0.2%( p<0.0001)。在腰椎部位,試驗組BMD增加9.8%,而對照組增加5.4%( p<0.0001)。romosozumab治療停經後骨質疏鬆症女性患者,療效顯著優於teriparatid。

兩組的不良事件相近,案例較多的有鼻咽炎(nasopharyngitis)分別為13%和10%;在高鈣血症(hypercalcaemia)分別為<1%和10%;在關節痛(arthralgia)分別為10%和6%;在注射部位反應分別為8%和3%。

四、BRIDGE Study2,5,9

BRIDGE試驗是一項針對男性骨質疏鬆症的療效和安全性之臨床研究,主要是想確定romosozumab在男性患者是否跟女性患者(FRAME)一樣具有療效,此研究設計屬多中心、隨機、雙盲、安慰劑與romosozumab的對照試驗,收納245位年齡介於55-90歲的男性患者,腰椎或全髖關節骨質密度T值≦-2.5,或骨頸部位T值≦-1.5,具有骨折病史。以2:1的比例分成2組,試驗組(n=163)每月皮下注射romosozumab 210mg,對照組(n =82)則給予安慰劑,療程共持續12個月。

研究結果顯示,在第12個月時,romosozumab對男性骨質疏鬆症患者中,在腰椎、全髖關節和股骨頸部位具有顯著療效,達到了研究的主要終點目標( Primary Endpoints)。在椎體部位的BMD增加12.1%,而對照組增加1.2%;在全髖關節部位增加2.5%,而對照組減少0.5%;在股骨頸部分增加2.2%,而對照組減少0.2%( p<0.0001)。

在治療6個月時,腰椎、股骨頸和全髖關節的BMD有顯著增加,具有統計學上的意義,達到了研究的所有次要終點(All Secondary Endpoints)。

在安全性方面,任何不良事件和嚴重不良事件在兩組相似。最常見的不良事件包括超敏反應(4.9%和4.9%)、注射部位反應(5.5%和3.7%)和骨關節炎(4.9%和4.9%)。在嚴重的不良事件中,發生在心血管方面分別有4.9%和2.5%。

伍、不良反應與注意事項3,4

有關安全性方面,romosozumab在臨床試驗中常見的副作用有關節疼痛(8.1-13.1%)、過敏反應(6.5%)、頭痛(5.2-6.6%)、注射部位疼痛不適(4.9%)、周邊水腫(1.7-2.4%)、失眠(1.7-2%)、皮疹(1%)、心肌梗塞(0.3-0.8%)…等。關於對孕婦或胎兒的影響,目前沒有相關研究數據,所以不建議使用。用於兒童患者(18歲以下)的安全性與療效尚未確立。Romosozumab會隨著使用次數的增加,加速骨組織形成的效應會逐漸減弱,因此治療次數不宜超過12次,若12次療程結束後仍需進行相關治療,建議使用其他方式持續治療,以減少骨質破壞的風險。

在注意事項方面有以下幾點需要知道的

1. Romosozumab對於低血鈣患者是使用禁忌,若欲使用,需先矯治低血鈣情形。

2. 可能會增加發生重大不良心臟事件(心血管死亡,非致命性心肌梗塞[MI]或中風)的風險,故一年內有發生心肌梗塞或中風的患者不建議使用。因此,在仿單上加註黑框警語,用藥可能增加心臟疾病、中風和心血管疾病死亡之風險。

陸、總結

Romosozumab(Evenity)是美國FDA核准的硬化蛋白抑制劑,是新機轉用來治療停經後婦女骨質疏鬆症的藥物,其療效與安全性在各項臨床試驗中都獲得證實,具有促進骨質生成與減少骨質流失的雙重作用。Romosozumab每月皮下給予210mg,連續治療12個月,有助於降低嚴重骨質疏鬆症患者在脊椎和非脊椎骨折的發生風險,是用來治療與預防骨質疏鬆症的新一種選擇。目前,在美國romosozumab定價是每盒兩支1825美元,整個療程(12個月)所需藥價約21900美元。目前,此藥在台灣尚未上市,但跟促骨質合成藥物的teriparatide(Forteo)相比,不但價格上具有競爭優勢,在使用上只需每月皮下注射一次,相對於teriparatide每日注射,用藥更方便,更能提高用藥順從性。未來,希望這個新型的romosozumab能夠盡早在台灣上市,造福更多患者。

 

Romosozumab for the Treatment of Osteoporosis

Chun-Pai Hsiao1, Chun-Nan Wu2

Department of Pharmacy, Jen-Ai Hospital Tali Taichung1
Department of Pharmacy, Chung-Shan Medical University Hospital2

Abstract

This paper provides a review of romosozumab in the pharmacology, safety, clinical trials and indications.Osteoporosis is a worldwide disease characterized by reduction of bone mass and alteration of bone architecture resulting in increased bone fragility and increased fracture risk. Current pharmacological options include anti-resorptive agents and osteoanabolic agents. Anti-resorptive agents include principal classes of agents: bisphosphonates, monoclonal antibody(denosumab), selective estrogen receptor modulators (SERMs). Anabolic agents are represented predominantly by teriparatide and abaloparatide. Developing osteoanabolic medications is needed for a more effective in osteoporosis treatment. Romosozumab is a monoclonal antibody against sclerostin. It is the first treatment for osteoporosis with dual action(stimulating bone formation and at the same time, inhibiting bone resorption), and may become a valuable tool for improving the treatment of osteoporosis.

參考資料:

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3. 藥品仿單(Package-Insert)

4. Micromedex®

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