Fluoroquinolone類抗生素造成的肌腱損傷
 

恩主公醫院藥劑科藥師 陳靜耀、李佳樺

摘要

Fluoroquinolones 是廣效性抗生素，具有良好的組織穿透性，廣泛用於泌尿道、呼吸道、腹腔內、皮膚和軟組織的感染症治療，根據統計 Fluoroquinolone 類抗生素約占所有抗生素處方量的12-14%；雖然療效及耐受性良好，仍有不少關於 Fluoroquinolones 造成肌腱病變的不良反應事件，其中90%以上發生在阿基里斯腱 (Achilles tendon)^1,7，儘管 Fluoroquinolones 相關的肌腱病變發生機率很低 (0.14-2%)，且大部分的疼痛症狀在停藥後都能夠自行緩解，所以有些臨床醫事人員誤認肌腱損傷的不良反應是可以忽略的。

突然發作的疼痛是 Fluoroquinolones 關聯性肌腱病變最常見的臨床表徵，損傷程度從輕微的發炎症狀、腫脹到雙側阿基里斯腱斷裂⁷，可能造成嚴重且永久性的傷害，本篇就 Fluoroquinolones 造成肌腱損傷的機轉、使用 Fluoroquinolone 類抗生素導致肌腱病變的危險因子以及肌腱損傷後的處置，進行文獻的彙整與探討，期待能夠有助於減少使用Fluoroquinolone 類抗生素造成的肌腱傷害。

關鍵字：Fluoroquinolone、肌腱病變、肌腱炎

壹、前言

Fluoroquinolone 類抗生素為廣效性抗生素，美國 FDA 在2008年7月即發佈 Fluoroquinolones 可能造成肌腱、肌肉、關節、神經系統永久性傷害，並於2016年建議 Fluoroquinolones 列為第二線用藥，2019年衛福部全國藥物不良反應中心也建議將 Fluoroquinolone 類抗生素類列為第二線選擇用藥；早在1983年 Bailey 使用 norfloxacin 治療腎臟移植病人的尿路感染時，懷疑 norfloxacin 造成病人阿肌里斯腱損傷，發表第一個案例報告²，隨後引起醫界的注意，陸續發表關於 Pefloxacin、Ofloxacin、Ciprofloxacin、Levofloxacin 造成肌腱損傷的個案報告；在1999年，Van Der Linden 等人分析1995年1月到1996年12月中，約250,000人的用藥資料，發現使用 Fluoroquinolone 類抗生素造成肌腱損傷或斷裂的風險，約高於其他類抗生素的3.8倍³。

Barton 等人從 The Health Improvement Network (THIN) 資料庫中，分析28,907個阿肌里斯腱炎及7685個肌腱斷裂的個案，發現使用 Fluoroquinolones會提高阿肌里斯腱炎4.3倍，導致肌腱斷裂的風險提高兩倍⁴；日本濱松 (Hamamahsu) 大學附設醫院從分析1996年到2009年的資料，也發現 Fluoroquinolones 造成肌腱病變的機率比頭孢子類抗生素高6.3倍⁵，都證實 Fluoroquinolone 類抗生素和肌腱病變有高度的相關性；另外 Van Der Linden 從荷蘭藥物不良反應通報系統中收集1988-1998年間的通報案件，以郵寄問卷訪查50位因使用 Fluoroquinolones 導致腱損傷的個案，共回收42份問卷，發現其中有38個案例是阿基里斯腱發炎或斷裂，這些個案中使用 Ofloxacin 有16位 (38%)、Ciprofloxacin 有13位 (31%)，其他 Norfloxacin 和 Pefloxacin 也有案例發生⁶。

從組織病理學上發現 Fluoroquinolones 會造成肌腱退化性病變 (degenerative lesions)、裂縫 (fissures)、間質水腫 (interstitial edema)，卻沒有看到細胞浸潤 (cellular infiltration)、壞死 (necrosis) 和血管新生 (neovascularization) 的現象；從分子機轉來看，Fluoroquinolones 造成肌腱病變可能原因有下列三點：一、抑制肌腱細胞增生 (proliferation)；二、修補受損肌腱時，抑制肌腱細胞的移行 (migration)；三、提高metalloproteinase-2的酵素活性，造成膠原蛋白 (collagen) 的退化⁷，但至今仍無法證實 Fluoroquinolones 造成肌腱病變的真正原因，而 Fluoroquinolones 造成肌腱損傷發生時間從用藥後2小時到停藥後6個月都有案例報告，在服藥後兩星期發生率最高，大部分症狀通常在停藥兩個月後得到緩解。

貳、Fluoroquinolone (FQ) 類抗生素造成肌腱損傷的高風險族群

從2014年 Lewis 等人彙整的19個案例的分析報告來看，其中有12位男性 (63%)，10位年紀大於60歲 (53%)，有6位服用FQ期間併用類固醇 (32%)，有7位因運動造成肌腱過度負荷 (37%)，有3位為腎臟疾病病人 (16%)，另外有兩位是糖尿病病人，一位風濕性關節炎的病人，可以知道男性、年紀 ≧ 60歲、併用類固醇、肌腱負荷過大、腎功能不良、糖尿病等都可能提高 Fluoroquinolones 造成肌腱損傷的風險 (表一)。

表一 Fluoroquinolone 造成肌腱損傷的危險因子

一、年紀

隨著年紀增長，肌腱逐漸硬化、結締組織細胞外的組成及結構也會隨著改變，因而減少肌腱的彈性強度和細微結構 (ultrastructure)^8,9，Barton 等人發現60歲以上的病人使用 Fluoroquinolones 發生阿基里斯腱炎 (Achilles tendinitis) 的風險比60歲以下高5倍 (OR 8.3 vs. 1.6)⁴；另外 Van Der Linden 的報告中也指出38位使用 Fluoroquinolones 造成阿基里斯腱損傷的個案，平均年齡為68歲 (18-91歲)，其中60歲以上的個案有28位 (73%)⁷，故知年紀 (aging) 是重要的風險因子。

二、同時使用低劑量類固醇

Corrao G. 發現使用 Fluoroquinolones 發生肌腱損傷的風險為未使用 Fluoroquinolones 的1.7倍，造成肌腱斷裂則高1.3倍；但是當病人使用 Fluoroquinolone 類抗生素同時服用低劑量類固醇 (含口服、注射及吸入性類固醇)，則發生肌腱損傷的風險比單獨使用 Fluoroquinolones 的病人高3倍，造成阿基里斯腱斷裂的風險更是高達43倍¹⁰；而 Barton 的報告中得知併用 Fluoroquinolones 和口服類固醇發生肌腱損傷的機率將提高2.8倍 (OR 9.1 vs. 3.2)⁴；另外 Stephenson 等人彙整16篇研究做系統性回顧報告，發現其中有五篇指出使用 Fluoroquinolones 同時口服類固醇藥物確實會提高肌腱損傷的風險¹¹，由此可知使用 Fluoroquinolone 類抗生素同時併用類固醇除了會提高肌腱損傷的風險，更可能提高病人肌腱損傷的嚴重程度。

三、腎功能不良

腎功能不良會影響 Fluoroquinolone 類抗生素的排除，凡是腎功能不足、血液透析或腎臟移植的病人，由於影響到藥物排除速率，致使服用 Fluoroquinolones 都容易發生肌腱損傷的藥物不良事件¹。

四、肌腱的負荷過大

肥胖和運動量是增加肌腱負荷的因素，肌腱過度負荷也是肌腱損傷的關鍵因子，當身體質量指數過高 (BMI ≧ 30 kg/m²) ，造成肌腱損傷的風險也隨著提高⁴；另外運動會增加細胞基質中 metalloproteinases 的產生，metalloprotienases 會改變肌腱細胞外基質的結構¹¹，提高肌腱損傷的風險，且因運動種類不同，個案肌腱損傷的位置較多樣化也可能造成較嚴重的傷害，因此對於運動員、教練、陪訓員等活動量大的人，除非沒有替代性藥品，否則應該避免使用 Fluoroquinolone 類抗生素。

參、FQ 造成肌腱病變的處置

當使用 Fluoroquinolones 發生肌腱疼痛的徵象時，必須立即停藥，適當的休息，必要時給予非固醇類抗發炎藥 (NSAIDS) 緩解疼痛，若出現劇烈疼痛、腫脹的現象，應該給予受傷的肌腱適當的包覆和支撐，讓損傷的肌腱恢復再進行運動負荷性復健，一般認為離心運動 (eccentric contraction) 有助於肌腱修復⁶，對活動量大或運動員可以兩階段同時進行，可加速肌腱恢復，但對較為靜態的個案來說，等疼痛緩解後再進行復健治療較為合適¹，若肌腱斷裂則需手術修復。

肆、結論

Fluoroquinolone 類抗生素造成肌腱病變的機率比其他種類的抗生素高，從 Fluoroquinolones 造成肌腱損傷的個案報告中常常可以發現合併一個或一個以上的風險因子，包括男性、年紀、腎功能不良、同時使用類固醇以及肌腱負荷大等，因此在臨床使用時應特別注意這些危險因子；若病人發生關節或肌腱疼痛、肌肉無力或感覺異常時，醫療照顧者要能警覺到是否為 Fluoroquinolones 造成的不良反應；另外肌肉、肌腱負荷量大的人，使用 fluoronoquinolones 時應該避免同時併用類固醇，對於出國比賽的運動員也應該不可以使用 Fluoroquinolone 類抗生素治療旅行者腹瀉，避免肌腱病變的風險。

Fluoroquinolone-associated Tendinopathy

Ching-Yao Chen, Chia-Hua Lee

Department of Pharmacy, En Chu Kong Hospital

Abstract

Fluoroquinolones (FQs) are antibiotics with broad spectrum, well absorption and good tissue penetration property. They are widely used in respiratory, intra-abdominal, urinary tract and skin/soft tissue infection, and tolerance well in patients, then counting for 12-14% of antibiotics used, there are several side effects including gastrointestinal irritation, skin reactions, and cartilage damage. The FQs-associated tendinopathy also have been reported , of which 90% were at Achilles tendon^1,7. Since incidences of FQs-associated tendinopathy are low (0.14-2%), and the symptoms were self-limited after withheld FQs were reported at most cases, some physician believes that FQs-associated tendinopathy could be negligible. However, there are many serious adverse events reported, and caused permanent functional disability⁷. We consolidated the mechanisms, risk factors and management about FQs-associated tendinopathy in this review article, expect to prevent and reduce Fluoroquinolone-associated tendinopathy.

參考資料：

1. Trevor Lewis, Jill Cook: Fluoronolones and Tendinopathy: A Guide for Atheletes and Sports Clinicians and a Systematic Review of the Literature. Journal of Athletic Training. 2014; 49(3):422-427.

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3. Van der Linden PD, J. van de Lei BH: Achilles tendinitis associated with Fluoronolones. Br J Clin Pharmacol 1999;48:433-437

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8. Lewis T, Cook J: Fluoroquinolones and tendinopathy: a guide for athletes and sports clinicians and a systematic review of the literature. J Athl Train 2014 May-Jun;49(3):422-7.

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10. Corrao G, Zambon A, Bertu L: Evidence of tendinitis provoked by fluoroquinolone treatment: a case-control study. Drug Saf 2006;29(10):889-896.

11. Stephenson AL, Wu W, Cortes D: Tendon Injury and Fluoroquinolone Use: A Systematic Review. Drug Saf 2013 Sep;36(9):709-21.

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