淺談胰島素阻抗

臺北市立聯合醫院中興院區藥劑科藥師 張伶祝

摘要

國內糖尿病的盛行率由民國90年代8.5%到民國104年攀升為12.3%，民國105年國人十大死因中糖尿病是排名第五名。胰島素阻抗造成高胰島素血症被認定與葡萄糖失耐 (Impaired Glucose Tolerance，IGT) 與第2型糖尿病有相關性，造成胰島素阻抗的原因很多，包括肥胖、缺乏運動、飲食或生活型態不佳等，造成胰島素阻抗最主要因素是血液中有過多的游離脂肪酸。預防胰島素阻抗常用方法：養成運動習慣、飲食控管、戒菸、肥胖減重、篩檢高風險病人、慎選藥物。透過胰島素阻篩檢 (HOMA-IR) 可以找到身體質量指數 (BMI) 在正常範圍、體型苗條標準但內臟脂肪過高，有潛在糖尿病高風險的病人。

關鍵字： 胰島素阻抗、葡萄糖失耐、HOMA-IR、insulin resistance、impaired glucose tolerance、BMI

壹、前言

胰島素是影響血糖荷爾蒙之一，當原先胰島素濃度降血糖效果不如之前時稱為胰島素阻抗 (insulin resistance)，造成胰島素阻抗的原因很多。根據芬蘭對胰島素阻抗研究，發現正常人中約有25%具有胰島素阻抗，所以胰島素阻抗存在風險不可小覷¹。

貳、胰島素阻抗定義

當脂肪細胞、肌肉細胞和肝細胞對正常濃度的胰島素反應不佳時，生理機制必需提供更高濃度胰島素 (hyperinsulinemia)。胰島素阻抗時空腹的胰島素濃度會比正常狀況更高，1985年英國學者 Matthews 提出 homeostatic model assessment (HOMA) 來評估胰島素阻抗，簡稱 HOMA-IR，算式如下：

是以 < 35歲正常體重與血糖族群作為基準，當空腹血糖是90 mg/dL、血中的胰島素約是4.5 mIU/L 時 HOMA-IR 為1。血中胰島素濃度越高表示胰島素阻抗程度越高，當 HOMA-IR 超過2.5時認定是胰島素阻抗。若以 HOMA-IR 評估兒童及青少年胰島素阻抗，學者建議以3.16為診斷胰島素阻抗的切點¹。

參、胰島素阻抗對身體的影響

發生胰島素阻抗時體內血糖是持續偏高，生理機制會讓胰臟β細胞分泌更多胰島素來降低血糖，長期下來胰臟因超量工作導致胰臟β細胞疲乏，分泌胰島素能力逐漸降低，體內因胰島素的數量不足造成血中很多葡萄糖無法進入細胞，因細胞缺乏能量生理上會有繼續補充食物需求，結果病人出現多吃、多喝與多尿，但體重卻快速減輕。通常在確診糖尿病之前，胰島素阻抗已經共存很多年了，所以改善胰島素阻抗是預防或延緩糖尿病病程的第一步。

肆、胰島素阻抗原因

造成胰島素阻抗的原因很多，例如肥胖、缺乏運動、飲食或生活型態不佳、基因變異、胎兒時期有營養方面問題、藥物、拮抗性調節荷爾蒙 (counter-regulatory hormones) 影響等，近期發現：造成胰島素阻抗最主要因素是在血液中有過多游離脂肪酸。脂肪組織不僅可儲存能量還可分泌數種脂肪細胞激素 (表一)^3,4，會影響胰島素功能。

表一 脂肪細胞激素

伍、胰島素阻抗盛行率

在1980年代美國 Gerald M Reaven 教授^註1研究發現非糖尿病人中約四分之一的人，其胰島素阻抗程度與糖尿病人程度相仿，之後研究證實 Remven 教授假設是對²。芬蘭針對35-70歲族群做胰島素阻抗研究，發現糖尿病人中約有25%有胰島素阻抗，葡萄糖失耐 (IGT) 族群中59%有胰島素阻抗，糖尿病人中88%有胰島素阻抗¹。

註1.Gerald M Reaven教授被尊稱“胰島素阻抗之父”。在他於2018年去世，對他提出三個與胰島素阻抗假說致敬(因全都印證)。1. metformin改善胰島素阻抗、2. 預測胰島素阻抗選用測量腰圍優於以BMI判讀、3.胰島素阻抗會增加體重。我們要銘記在心他對科學研究嚴謹、創作和追求萬物真理與發現當成終身使命奮鬥的態度。

https://doi.org/10.3803/EnM.2019.34.1.47 Copyright © 2019 Korean Endocrine Society

陸、預防胰島素阻抗^2,5

胰島素阻抗發生原因很多，針對常見原因找出對策。

一、運動

缺乏運動是胰島素阻抗及第二型糖尿病獨立危險因子。

（一）運動可改善身體葡萄糖耐受性及胰島素的作用，會降低胰島素阻抗發生風險⁵。（二）有氧運動會改善胰島素阻抗，運動可增進肌肉氧化能力、減少肌肉內脂質堆積。身體脂肪氧化、代謝速率與Glucose Transporter 4 (GLUT4) 功能增加。

二、飲食

（一）一日總熱量要剛好，食物種類要多元化：包含全穀類、水果以及低脂乳製品。（二）食用油脂：不宜選用飽和脂肪酸與反式脂肪酸因易造成動脈硬化，要多攝食單元不飽和脂肪酸如橄欖油、芥子油或苦茶油等。

三、戒菸

建議抽菸病人要戒菸，研究報告抽菸者發生胰島素阻抗、高胰島素血症以及血脂異常機率比較高。

四、肥胖

是造成胰島素阻抗原因之一，改善方法如下：

（一）運動

學者 Houmard 研究發現，胰島素敏感度改善與運動時間成正比，與運動強度、運動量較無相關。

（二）飲食

飲食中脂肪占率量要低 (占每日熱量攝取 ＜ 30%)，並多食用植物性蛋白質、高纖食物。

（三）減重藥物

BMI ≧ 30或 BMI ≧ 27合併有高血壓、糖尿病、高血脂診斷時，才建議使用減重藥物， 並提醒一定要改變生活方式減重效果才會持久。

目前國內合法減肥藥有 orlistat (Xenical 羅氏鮮)^6,7及 lorcaserin (Belviq 沛麗婷)^註2二種⁶；orlistat 作用機轉是脂肪分解酵素抑制劑，可減少進食食物30%脂肪吸收，副作用包括：油便、排便次數增加、腹痛等腸胃症狀。若飲食以澱粉為主，減重效果會有限。

Lorcaserin是作用於下視丘前黑皮素原神經元 (pro- opiomelanocortin) 5-HT2C 接受器，進而分泌α-MSH (melanocyte stimulating hormone) 及可卡因安非他命調節轉錄素 (cocaine-amphetamine regulated transcript），這二種物質會活化下視丘腦室周圍神經核 (paraventricular nucleus) 之食慾抑制中樞。常見副作用：頭痛、頭暈、無力、噁心、口乾、便秘等。孕婦與年紀少於18歲皆禁用此兩種減重藥物。

註2：衛福部於109.07.16因藥物安全考量，取消藥證。

（四）代謝手術⁸

糖尿病減重手術被稱為代謝性手術。2004年Dr. Buchwald 發表，病人做完減重手術後糖尿病的緩解 (remission) 率達76.8%，國內研究緩解率也有60-90%。

1.減重手術：

非侵襲性與侵襲性兩類：(1)非侵襲性：胃內水球、十二指腸及空腸袖狀管等。(2)侵襲性：限制型、吸收不良型及混合型。

胃繞道與胃袖狀切除手術是糖尿病減重手術最常見術式。

2.符合手術條件：

(1)重度肥胖者 (BMI ≥ 35kg/m²)、中度肥胖者 (BMI 30-34.9 kg/m²) 但血糖控制不良，建議做手術。(2)中度肥胖者 (BMI 30-34.9 kg/m²) 血糖控制良好、輕度肥胖者 (BMI 25-29.9 kg/m²) 血糖控制不良，可考慮做手術。

五、篩檢

胰島素阻抗造成高胰島素血症被認定與第2型糖尿病有相關性，篩檢第2型糖尿病的建議時機可做為篩檢胰島素阻抗時機的參考^1,8。

2018年美國糖尿病醫學會建議篩檢⁸

（一）無症狀成人

1. 40歲以上每3年1次，65歲以上每年1次。

2. 糖尿病風險評估為極高風險者建議每年做；中或高風險者建議至少每3年1次。

3. 下列Ａ或Ｂ情況者：Ａ.符合下列兩個或以上危險因子要做篩檢。結果未達標準者建議至少每3年1次：(1)BMI ≥ 24 kg/m²或腰圍男/女 ≥ 90/80 cm。(2)一等親人罹患糖尿病。(3)曾罹患心血管疾病。(4)高血壓 (≥ 140/90 mmHg) 或正接受高血壓治療。(5)高密度脂蛋白膽固醇 ＜35 mg/dL 或三酸甘油酯 > 250 mg/dL。(6)多囊性卵巢症候群。(7)曾診斷為妊娠性糖尿病。(8)缺乏運動。(9)有胰島素阻抗的症狀 (如：重度肥胖、黑色棘皮症)。B.曾檢查為葡萄糖失耐、空腹血糖偏高或 HbA1c ≥ 5.7%者建議每年做。

（二）無症狀的孩童與青少年

年齡介於10-18歲之間或進入青春期，體重過重 (BMI 大於該年紀性別的85百分位或體重超過理想體重120%) 有下列兩個以上的危險因子建議做篩檢。

1.有二等親內的糖尿病家族史。2.特定的種族(亞裔美人與太平洋島嶼之種族等)。3.有胰島素阻抗的症狀 (黑色棘皮症、高血壓、血脂異常、多囊性卵巢症候群或出生時體重偏低的嬰兒)。4.母親懷孕時有糖尿病或妊娠糖尿病。

六、藥物^8-10

藥物和胰島素阻抗相關 (表二)。

表二 會影響胰島素阻抗的藥物

（一）β-Blocking Agents

β受體阻斷劑造成胰島素阻抗，可能機轉包括體重增加、直接抑制胰島素釋放並降低胰島素敏感性。一項薈萃分析94,492名患者選用非心臟選擇性β-阻斷劑治療，增加22%新發糖尿病風險報告⁹。

（二）Thiazides

胰島素阻抗惡化作用機轉有三種情況：其一因減少胰島素分泌導致體內游離脂肪酸水平升高。其二因胰島素敏感性降低和增強的肝葡萄糖生成抑制葡萄糖攝取。其三因利尿劑造成低鉀血症，體內因鉀流失造成胰島素分泌減少。所以病人補充鉀鹽可以預防葡萄糖耐量惡化並可恢復胰島素敏感性，效果與停藥相似。 臨床上 hydrochlorothiazide 若使用低劑量 (12.5 -25mg) 不會對血糖造成影響^9,10。

（三） Second-Generation Antipsychotics (SGAs)

第二代抗精神病藥 (SGAs) 又稱非典型抗精神病藥，胰島素阻抗機轉應與體重增加、H₁、5-HT_2A 或5-HT_2C接受體的拮抗作用、瘦素 (leptin) 增加有關。其中以使用 clozapine 及 Olanzapine 易增加胰島素阻抗發生的風險⁹，美國糖尿病學會建議：服藥12週後、每3-6個月需檢測病人空腹血糖值⁸。第二代抗精神病藥造成胰島素阻抗風險依嚴重程度來分：高風險clozapine、olanzapine；中度風險 paliperidone、quietiapine、risperidon；低風險 aripiprazole、ziprasidone¹⁰。

（四）Corticosteroids

發生胰島素阻抗機轉是 glucocorticoids (糖皮質激素) 會破害胰島素敏感性和β細胞功能、刺激肝臟葡萄糖生成和抑制外周葡萄糖肌肉和脂肪組織攝取。β細胞功能與胰島素敏感性受損與治療的劑量和持續時間有關。使用高劑量 glucocorticoids (糖皮質激素) 製劑無論是口服、吸入或局部都有影響⁹，類固醇治療會增加約1.5-2.5倍新發生糖尿病的風險⁸，近期 meta-analysis 文章證明長期高劑量 glucocorticoids 引發高血糖或糖尿病發生率分別為32.3%和18.6%，所以要慎用此藥⁹。

（五）Protease Inhibitors (蛋白酶抑製劑)

胰島素阻抗機轉與減少胰島素分泌、脂肪代謝障礙、β細胞毒脂毒性、增加促炎因子如（CRP、TNF-α、IL-6 等）、血糖耐受不佳有關⁸。以反轉錄酶法治療愛滋 (AIDS) 或 HIV 帶原者，因會增加胰島素阻抗緣故，約3-17%病人發生高血糖症¹⁰。

（六）Nicotinic Acid (菸酸)

發生胰島素阻抗機轉是增加肝臟糖質新生 (hepatic gluconeogenesis) 結果造成肝臟的脂肪酸量變少、β細胞補償受損，導致發生胰島素抵抗力 (尤其是老年病人情況更為明顯)⁹。

（七）Antidepressant Drugs

三環類抗抑鬱藥 (TCAs) 與高血糖和血糖控制惡化有關，胰島素阻抗機轉與體重增加和胰島素控制血糖能力變差。發生葡萄糖失調的時間不一，開始使用三環類抗抑鬱藥 (TCAs) 後4天至5個月都有可能發生⁹。

（八）HMG-CoA Reductase Inhibitors (statins)

造成胰島素阻抗機轉是改變胰臟β細胞功能和造成 adiponectin 降低，當體內 adiponectin 降低時胰島素阻抗會增高。造成高血糖和誘發糖尿病已是公認的 statins 類藥物的副作用。二個薈萃分析：statins 類藥物分別做6項試驗、13項的試驗，結果接受 statins 類藥物治療比未接受 statins 類藥物治療的患者糖尿病發病率高出率分別13%、9%⁹。但 statins 類藥物預防心血管疾病的優點勝於缺點，若病人必需用時仍可使用，建議用低劑量statins類藥物並要仔細監測血糖¹¹。

（九）Thiazolidinediones (TZDs)

減少胰島素阻抗機轉為活化 PPAR-γ增加對胰島素的敏感度，可降低空腹、飯後血糖值，減少肝糖的產生。市面 TZDs 有 pioglitazone、rosiglitazone，常見副作用是水腫和貧血^6,8。

（十）metformin (雙胍類)

減少胰島素阻抗機轉是減少肝臟的葡萄糖新生、減少腸道吸收葡萄糖、增加胰島素的敏感性來降低血液中的葡萄糖^6,8。

（十一）血管張力素轉化酶抑制劑 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors，ACEI)

減少胰島素阻抗機轉增加週邊胰島素的敏感性，ACEI 雖然較其他降血壓藥物有明顯治療優勢，但 ACEI 造成低血糖的風險是應該注意的²。

柒、討論

國內糖尿病前期 (葡萄糖失耐或空腹血糖不良者) 每年約有3.2-8.8%會演變成第2型糖尿病，在糖尿病前期常因無明顯症狀而錯失就醫治療。當血糖檢測超過標準時，胰島素分泌量常已經少於原來一半以上，長期追蹤約70%的糖尿病前期病人會進展成第2型糖尿病¹²。

非糖尿病人胰島素阻抗盛行率是25%，這些人是隱藏糖尿病人？迷思：體重過重確實會增加胰島素阻抗風險得到第2型糖尿病。但第2型糖尿病人有20%與體重過重無關。

美國國家衛生研究院 (NationalInstitutes of Health) 指出，美國國民體位屬於肥胖者約有33%罹患糖尿病，確診第2型糖尿病的體重約20%是正常體位。又如鄰國日本國民身材大多數是標準型但罹患第2型糖尿病的比例也不低¹³。

學者 Jeff O'Connell 提出假設：外表雖是瘦子可能胖在身體裡面。自1994年起英國 Jimmy Bell 教授團隊進行約八百次的核磁共振造影後，整理出人體脂肪囤積分布圖顯示：外表標準型若是用節食方法而非運動維持體重的人，其內臟可能有囤積大量脂肪，檢測對象中約有45%女性與60%男性 BMI 是正常但內臟脂肪過高¹³。

國內糖尿病盛行率在民國90年代是8.5%到民國104年攀升為12.3%，衛福部公布105年國人十大死因，糖尿病是排名第五名⁸。研究發現：生活型態治療可降低約60%糖尿病發生率，雖然糖尿病高風險病人的血糖值處於警戒值，但透過飲食、運動等生活型態治療，可以減少、延緩糖尿病發生，美國疾病管制與預防中心 (CDC) 自2017年起編列預算，啟動改善人民生活型態治療計畫來預防糖尿病發生。所以預防糖尿病檢查項目中及早做檢測胰島素阻抗 (HOMA index)，可找到易被忽略：BMI在正常範圍但內臟脂肪過高之潛在糖尿病高風險病人。

Talking About Insulin Resistance

Lin-Chu Chang

Department of Pharmacy, Zhongxing Branch,Taipei City Hospital

Abstract

The prevalence of diabetes rose from 8.5% in the 1990s to 12.3% in 2015. In 2016, diabetes was ranked fifth in the top ten causes of death among Chinese people. Hyperinsulinemia caused by insulin resistance has been identified as associated with impaired glucose tolerance (IGT) and type 2 diabetes. There are many causes of insulin resistance, including obesity, lack of exercise, poor diet or lifestyle,etc., The main cause of insulin resistance is excessive free fatty acids in the blood circulation of the body. Common methods for preventing insulin resistance: develop exercise habits, diet control, smoking cessation, obesity weight loss, screening high-risk patients, and selecting drugs. Through insulin resistance screening (HOMA-IR), patients with a normal body mass index (BMI) in the normal range, slim size, but high visceral fat and high risk of potential diabetes can be found.

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