Paliperidone palmitate使用評估
亞洲大學附屬醫院藥劑科藥師、台中市新藥師公會醫院藥師委員會委員 張智誠
亞洲大學附屬醫院藥劑科藥師 郭莉萱
亞洲大學附屬醫院藥劑科藥師、台中市新藥師公會理事 謝調揚
摘要
Paliperidone palmitate 是長效針劑 (Long-acting injections, LAI)，目前有一個月打一次和三個月打一次的劑型，廣泛的用於思覺失調症 (schizophrenia) 和情感型精神分裂症 (schizoaffective disorder) 的治療，雖然國外有很多研究證實 paliperidone palmitate 的療效與安全性1-4，但因為藥價較其它抗精神病藥物昂貴許多，且健保給付規範嚴謹，在台灣的使用經驗並不普遍，本研究目的在於探討一個月打一次 paliperidone palmitate 的使用經驗。
本研究為觀察性研究，共收入59位病人，22位 (37.3%) 病人完成 paliperidone palmitate 長效針6個月以上的治療，達到疾病控制穩定的狀態，11位 (18.6%) 病人有部份反應，但需要再加上其它口服抗精神病藥物來控制病情，共33位 (55.9%) 病人具有臨床治療效益；但有26位 (44.1%) 病人對 paliperidone palmitate 長效針的治療缺乏反應，其中8位因出現嚴重的精神症狀必須住院。所有病人平均追蹤9.2個月，追蹤範圍1-19個月。最常被記錄的副作用為椎體外症狀、激動不安、體重增加、注射部位疼痛、頭痛等。
整體而言，我們收入的59位病人中，55.9%的病人對 paliperidone palmitate 長效針的治療具有臨床效益，常見副作用的發生率也和文獻記錄相似，或略低於文獻記載。日後台灣 paliperidone palmitate 長效針的使用愈來愈普及時，療效與安全性的資料是否與本研究相似，則需要更進一步做大型的研究，收入更多的病人來證實。
關鍵字：paliperidone palmitate、思覺失調症、情感型精神分裂症、抗精神病藥物
壹、前言
思覺失調症的病人經常有服藥順從性的問題，規律服用抗精神病藥物對大多數病人是有效的，但臨床上常常發生病人覺得病情穩定而自行停藥，造成病情惡化甚至再度住院5。長效針劑為間隔幾週施打一次的藥物，長效針劑的發展，有助於改善病人服藥順從性的問題，目前臨床上最常使用的長效針劑為兩週打一次的 risperidone Consta。
Paliperidone palmitate (商品名 Invega Sustenna) 是一個月打一次的長效針劑，廣泛的用於思覺失調症和情感型精神分裂症的治療，因 paliperidone palmitate 長效針可以一個月施打一次，上市前就備受期待，希望有助於改善精神科病人服藥順從性的問題，許多病人都躍躍欲試，原先使用口服抗精神病藥物或兩週施打一次 risperidone Consta 長效針的病人，大部分都願意嘗試轉換到此一藥物。雖然上市前的臨床試驗已經證實 paliperidone palmitate 的療效與安全性，但因為藥價較其它抗精神病藥物昂貴許多，且健保給付規範嚴謹，在台灣的使用經驗並不普遍，本研究目的在於探討一個月打一次 paliperidone palmitate 的使用經驗。
貳、方法
本研究為觀察性研究，收案條件為：2016年10月1日至2017年12月31日，初次使用 paliperidone palmitate 治療的病人，持續追蹤數個月以上，病人每次回診領藥時，詢問病人對 paliperidone palmitate 的治療反應，並審閱病人所有病歷記錄，副作用的評估主要根據：病人自訴、病歷記載、醫護同仁通報的 paliperidone palmitate ADR 案例，所有治療相關的副作用都加以評估。本研究的排除條件為：先前曾經參與 paliperidone palmitate 臨床試驗的病人，即 paliperidone palmitate 上市前就已經使用過的病人，以及沒有規律回診治療而失去追蹤的病人。
參、結果
本研究共收入64位病人，其中5位病人因遵醫囑性差，沒有規律回診治療而失去追蹤，排除這5人，共59人納入分析，其中34位 (57.6%) 男性、25位女性 (42.4%)，收案病人的平均年齡為43.5歲，範圍20-75歲。49位 (83.1%) 病人的診斷為思覺失調症、5位 (8.5%) 病人的診斷為情感型精神分裂症，另有5位病人屬於藥物仿單適應症標示外用法 (off-label use)，包括2位是雙極性情感疾患 (bipolar disorder)、2位是失智症精神行為症狀 (behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)、1位是重度憂鬱症合併短暫精神疾患。
部份病人合併有精神科共病症，例如精神官能性憂鬱症 (10位，17.0%)、重度憂鬱症 (10位，17.0%)、輕鬱症 (6位，10.2%)等。32位 (54.2%) 病人先前使用 risperidone 長效針劑(risperidone Consta)，14位 (23.7%) 病人先前使用口服 paliperidone，13位 (22.0%) 病人先前使用其它口服抗精神病藥物。收入病人特性(表一)。
表一 病人特性
所有病人平均追蹤9.2個月，追蹤中位數8個月，追蹤時間最短1個月，最長達19個月。22位 (37.3%) 病人完成 paliperidone palmitate 長效針6個月以上的治療，達到疾病控制穩定的狀態；11位 (18.6%) 病人有部份反應，但需要再加上其它口服抗精神病藥物來控制病情，其中5位加上3-6 mg低劑量的口服 paliperidone，其他病人分別加入低劑量的 flupenthixol、quetiapine、amisulpride、sulpiride、clotiapine 等藥物來輔助治療。26位(44.1%) 病人對 paliperidone palmitate 長效針的治療缺乏反應，其中8位因出現嚴重的精神症狀必須住院。所有病人的平均維持劑量為133 mg，42位 (71.2%) 病人使用150 mg 的維持劑量，12位 (20.3%)病人使用100 mg 的維持劑量，5位 (8.5%) 病人使用75 mg 的維持劑量。
有32位病人先前使用兩週打一次的 risperidone Consta 長效針劑，以這32位做為次族群分析，平均追蹤9.4個月、追蹤中位數8個月，其中17位成功轉換為 paliperidone palmitate 長效針劑， 15位病人對 paliperidone palmitate 的治療有完全反應，持續完成6個月以上的治療，達到疾病控制穩定的狀態，2位病人有部分反應，須加上低劑量的口服抗精神病藥物輔助治療。長效針的整體轉換成功率53.1%，轉換失敗的15位病人，有13位再轉換回原先穩定使用的 risperidone Consta。
收案病人中最常被記錄的副作用為椎體外症狀 (extrapyramidal symptoms，EPS)，發生率23.7%，其它常見副作用包括：激動不安 (13.6%)、體重增加 (8.5%)、注射部位疼痛 (6.8%)、頭痛 (5.1%)。收入的59位病人中，沒有病人因嚴重副作用而必須停藥。其它副作用包括：高泌乳激素血症 (3.4%)、三酸甘油脂上升 (3.4%)、食慾增加 (3.4%)、頭昏眼花 (3.4%)、LDL 上升 (1.7%)、頭痛 (1.7%)、發燒 (1.7%)，另外值得一提的是：各有一位病人 (1.7%) 發生靜坐不能 (akathisia) 和遲發性運動不能 (tardive dyskinesia，TD)。收入病人發生的副作用 (表二)。
表二 副作用
肆、討論
Paliperidone palmitate 長效針一個月打一次的劑型，上市前就備受期待，國外的研究指出，Paliperidone palmitate 長效針用於思覺失調症的治療，可以延長病情穩定的時間和降低病人再發病、再住院的機率6。長效針也經常結合居家治療的照護模式，讓病人可以在自身習慣的環境中接受評估和治療，降低病人的焦慮和不安全感，長效針結合居家治療，可以增加病人的生活品質，也可以減輕家屬的照護負擔6。
Paliperidone palmitate 長效針治療初期須給予負荷劑量以達藥物穩定濃度，即第1天施打150 mg、第8天施打100 mg 於手臂三角肌注射，後續每個月再施打維持劑量25-150 mg，可由手臂三角肌或臀部肌肉注射7。若是由 risperidone Consta 長效針轉換至 paliperidone palmitate 長效針的病人，則不需再給予負荷劑量，直接使用相對應建議的維持劑量即可。59位收案病人中，有32位先前使用 risperidone Consta 長效針，剩餘27位先前使用其它抗精神病藥物的病人，開始治療有給予負荷劑量的人數為12位、比率為44.4%。
有給予負荷劑量的12人，有6位對治療有反應，反應率50%；沒有給予負荷劑量的15人，有2位對治療有反應，反應率11.8%(50% VS 13.3%，P = 0.0991)。因個案數不多，無法達到統計學上的差異，但兩組仍有療效差異的趨勢，故建議除了由 risperidone Consta 長效針轉換的病人之外，所有 paliperidone palmitate 長效針治療初期都必須給予負荷劑量，以達到穩定藥物濃度和臨床療效。
未給予負荷劑量的主要原因為缺乏 paliperidone palmitate 的使用經驗，對一個月才施打一次的 paliperidone palmitate 療效抱持著保守的態度，治療初期沒有給予負荷劑量，也不敢放手將原先的口服抗精神病藥物慢慢調降劑量，造成雙線抗精神病藥物併用一段時間。之後隨著臨床使用經驗慢慢增加，對於此藥物的治療開始具有信心，也經由辦理教育訓練，後續收入的病人，都有依照建議給予負荷劑量。
研究過程中發現有5位病人屬於藥物仿單適應症標示外用法，藥師立即與這5位病人的醫療團隊溝通，達成停用 paliperidone palmitate 長效針，並更改為其它抗精神病藥物的共識。藥師另提出資訊管控需求，管控適應症為思覺失調症與情感型精神分裂症，方可開立 paliperidone palmitate 長效針劑，以避免再發生藥物仿單適應症標示外用法。
收入的59位病人，常見副作用包括：椎體外症狀、激動不安、體重增加、注射部位疼痛、頭痛等，發生率和文獻記錄相似，或稍低於文獻記載。較為特別的是，有一位病人 (1.7%) 發生遲發性運動不能的副作用，一般二代抗精神病藥物引起遲發性運動不能的機率很低，若日後 paliperidone palmitate 長效針的使用愈來愈普及，預估病人遲發性運動不能的發生率應該會降低。
追蹤過程中也發現，有一位病人體重高達90多公斤，雖目前國內外對於體重過重的病人，並沒有 paliperidone palmitate 劑量調整的標準建議，但醫師擔心病人體重過重而劑量不足，故處方3週施打一次 paliperidone palmitate 150 mg 長效針。因截至目前為止，國內外尚無文獻證據支持固定3週施打一次的治療方式，所以藥師密切追蹤此一病人用藥反應，並發現病人三個月後因嚴重椎體外症狀副作用至神經內科就診；在與醫療團隊討論之後，paliperidone palmitate 長效針改為每4週施打一次，病人未再出現嚴重椎體外症狀的副作用，並能持續接受長效針劑治療。
目前臨床上也開始使用三個月打一針的 paliperidone palmitate 長效針劑 Invega Trinza，病人至少須打過4個劑量的 Invega Sustenna，才適合轉換至三個月打一針的 Invega Trinza。此一藥物的藥價更為昂貴，篩選適合使用的病人，並持續追蹤、監控病人對治療的反應與副作用，讓長效針劑發揮最大的效果，是臨床上重要的課題。
伍、研究限制
本研究僅為觀察性研究，並非設計嚴謹的隨機對照試驗，本研究收案病人只有59位病人，整體評估數據僅能代表單一醫療機構的使用經驗，若想要有全台灣的使用數據，則必須更進一步做大型的研究，收案病人數才能更多，收案病人的分布範圍才能擴及全台灣。
副作用的評估主要根據：病人自訴、病歷記載、所有醫護同仁通報的 paliperidone palmitate ADR 案例，有11位病人併用其它抗精神病藥物，雖然併用的藥品只有使用低劑量輔助治療，且多為短期、間斷性的併用，副作用不能完全歸就於主要使用的藥物 paliperidone palmitate，無法完全排除副作用和其它併用藥物的關聯性。
陸、結論
整體而言，我們收入的59位病人中，55.9%的病人對 paliperidone palmitate 長效針的治療具有臨床效益，常見副作用的發生率也和文獻記錄相似，部份副作用的發生率略低於文獻記載。日後台灣 paliperidone palmitate 的使用愈來愈普及時，療效與安全性的資料是否與本研究相似，則需要更進一步做大型的研究，收入更多的病人來證實。
柒、聲明
本研究之利益衝突：無。知情同意：無。受試者權益：無人體或動物實驗。
Paliperidone Palmitate Use Evaluation
Chih-Cheng Chang1,2, Li-Hsuan Kuo1, Tiao-Yang Sie1,2
Department of Pharmacy, Asian University
Hospital1
Taichung City New Pharmacist Association2
Abstract
Paliperidone palmitate (Invega Sustenna) is a monthly long-acting injection, which widely use in schizophrenia and schizoaffective disorder. The efficacy and safety profiles of paliperidone palmitate are well-established, but the clinical experience in Taiwan is limited because of higher cost than other antipsychotics. The objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of paliperidone palmitate. Medical record was evaluated, and all adverse events were reported. Outcome measurement is the response of paliperidone palmitate.
Totally 59 patients were observed and evaluated. 22 of 59 patients (37.3%) completed 6 months therapy with paliperidone palmitate and had continuous response, 11 of 59 patients (18.6%) had partial response and needed to add on other antipsychotics, but 26 of 59 patients (44.1%) lacked response. Especially, 8 patients of them had severe psychiatric symptoms and needed to hospitalize. The median follow-up duration for all patients are 8 months (range 1-19). The most common adverse effects were extrapyramidal syndrome, agitation, weight gain, injection site reaction, and headache.
In conclusion, response rate of paliperidone palmitate is 55.9% according to our study. The safety profiles of paliperidone palmitate are acceptable. Further study is needed to clarify the efficacy and safety of paliperidone palmitate when the prescription of this drug is more frequent in Taiwan.
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