間質性膀胱炎的進展
曾潔文1、黃鏡樺1、李建瑩1,2
1中山醫學大學附設醫院藥劑科、2中山醫學大學醫學系
摘要
間質性膀胱炎，又稱膀胱疼痛性症候群，是一個目前醫療尚無法完全治癒的謎樣疾病，在過去由於缺乏嚴格的指引和完整性的診斷流程，使的人們容易低估這疾病的存在，加上對疾病的認知缺乏和態度不正確，導致錯過黃金治療期，而疾病表現的症狀往往影響個人和家庭生活的品質。隨著醫療日新月異的進步，診斷的流程漸漸成形，但病因學仍然未被完整研究出來。近年來間質性膀胱炎的新文獻顯示多重治療比單一治療來的有成效，漸進式地改善病人的預後及生活品質，這些新研究的突破為病人開啟了另一扇窗。
關鍵字： Interstitial Cystitis、Bladder Pain Syndrome、間質性膀胱炎、生活品質
壹、 前言
間質性膀胱炎 (Interstitial Cystitis, IC) 在醫療上仍充滿謎底，它是一種慢性膀胱疼痛的疾病，又稱膀胱疼痛性症候群 (Bladder Pain Syndrome, BPS)。2002年國際泌尿科學會定義為與膀胱脹滿有關的恥骨上方疼痛且伴隨其他症候群 (如：白天和夜間排尿次數增加)，但無證據顯示泌尿道感染或未發現其他病理病變1。美國泌尿科學會 (American Urological Association, AUA) 定義為超過六週膀胱有疼痛、脹滿、不舒服感且伴隨下泌尿道症狀(頻尿、夜尿、尿急等症狀)，膀胱鏡檢發現有 Hunner's 潰瘍而尿檢無任何白血球或細菌感染，也未發現其他病理病變2。根據兩大學會的定義，患者經歷慢性疼痛、尿頻、疲憊等症狀，導致家庭和工作受阻，生活品質受到影響。治療上隨著新研究的發佈，IC/BPS 的治療從單一治療模式，逐步轉變成多重治療一起進行，其成效在某些病人身上都有不錯的表現3。
貳、 流行病學
以往盛行率多經由變異性調查、臨床研究、問卷調查或自我研究報告取得，由於缺乏嚴格且系統性的診斷流程，易導致盛行率被低估。過去的研究發現女性罹患 IC/BPS 的機率比男性高許多，推測可能是女性生理解剖構造上的關係。美國研究顯示 IC/BPS 的盛行率為2.7-6.5%且18歲以上的女性約有3.3-7.9百萬人受到 IC/BPS 的影響，但真正被診斷出來只有9.7%4。
參、 病因學和症狀
IC/BPS 病因學目前仍不完整，推測可能多個潛在病因造成且與其他慢性疼痛併存 (如：纖維肌痛、大腸激躁症等疾病)，臨床常見症狀為慢性尿急迫、頻尿、夜尿、骨盆痛等任何組合。研究發現潛在性 IC/BPS 病人經膀胱鏡檢查，發現膀胱內襯損壞，而內襯是由一種類似 heparin 的黏蛋白類 (glycosaminoglycan, GAG) 所組成，GAG 是胞外間質的非同質多醣類，此層含有緊密連結的黏膜和濕潤層，在膀胱上皮層細胞的管腔表面形成一層抗沾黏作用，這對膀胱防禦尿液裡的外來細菌和毒害物質有幫助。如果缺乏這層，尿液裡面的刺激物會通過尿道表皮層滲透到深層的膀胱壁內，導致組織敏感和受傷，甚至引起肥大細胞的去顆粒作用釋放組織胺，發炎細胞反射作用，進而釋放多胜肽 (如：substance P) 和其它發炎媒介物，導致發炎疼痛、充血及纖維變性。有專家認為 IC/BPS 是因 GAG 層的完整性被改變，GAG 層中的 GP51 是一種醣蛋白，可防止尿中有毒物質及鉀離子滲入膀胱上皮黏膜下。當患者的膀胱黏膜 GAG 層遭受某些因素破壞後損傷，進一步刺激黏膜下神經，加上感覺神經的去極化現象，這些變化都會導致頻尿、尿急及膀胱脹尿疼痛的症狀。研究顯示尿中某種物質引起膀胱產生抗增植因子 (Antiproliferative Factor, APF)，抑制膀胱上皮細胞增生，導致膀胱表層細胞的薄弱，易被有毒物質侵犯5。
肆、 診斷
IC/BPS 的診斷需了解病人的疼痛位置、時間及膀胱充盈與排空的狀況，利用液體攝入及排出的日誌來評估病人的嚴重程度，是否有復發性尿道感染或事先骨盆創傷、手術或輻射等情形。尿液分析跟顯微鏡檢查要用在 IC/BPS 病人，以排除感染和血尿。徹底的身體檢查來排除其他引起相似症狀的疾病 (如膀胱炎、膀胱過動症等)，且伴隨典型症狀頻尿、尿急、夜尿增多和恥骨上膀胱區的脹痛，膀胱鏡檢查可能有黏膜改變 (如：腎絲球狀、黏膜下出血或 Hunner's潰瘍)，多半懷疑是 IC/BPS2。
伍、 治療
病人被診斷為 IC/BPS 時，給予生活衛教和物理性治療，避免會加劇疾病症狀的食物或活動，可局部冷敷或熱敷膀胱以減少疼痛感，疾病較為嚴重時會搭配藥物治療或非藥物治療。根據 AUA 和 EAU 的指引，常用於 IC/BPS 的治療藥物分成口服和注射藥物 (表一)。
表一 IC/BPS 藥物治療的種類3
一、口服藥物治療
（一）Amitriptyline
是三環抗憂鬱劑，阻斷乙醯膽鹼和 H1的受體，抑制血清素和正腎上腺素的再吸收，可用來緩解慢性疼痛和減輕 IC/BPS 造成的頻尿和尿急。研究發現 Amitriptyline 每天10 mg 給予，然後慢慢加量上去，當劑量達每天50 mg 時，其藥物治療效果有統計上顯著意義3,6。常見的副作用為口乾、便祕和暈眩。
（二）Cimetidine
Cimetidine 是阻斷 H2受器，一篇隨機雙盲試驗，用劑量400 mg BID，結果顯示有顯著改善疼痛和夜尿的症狀，但沒有改善受損的膀胱黏膜7。
（三）Pentosan Polysulfate Sodium (PPS)
1996年美國 FDA 核准第一個治療 IC/BPS 的藥物，為合成的硫化多醣體，結構上類似膀胱表面的 GAG，被認為可修補膀胱上皮細胞，美國 FDA 許可標準劑量為100 mg TID，一篇統合分析研究指出，PPS用於IC/BPS且治療超過8週，對於疼痛、急尿和頻尿都有顯著改善，唯獨沒有改善夜尿8。AUA 指引顯示 PPS 可以當二線的治療，在 IC/BPS 的處方中最常使用，常見的副作用為噁心、腹瀉、禿頭等症狀。
（四）Cyclosporine A (CyA)
由於組織學顯示 IC/BPS 病人有肥大細胞、CD4+淋巴球、白血球增多的現象，Cyclosporine A 為免疫抑制劑，可抑制T細胞的活動和細胞激酶的釋放，減緩 IC/BPS 病人的發炎情形。Sairanen J 研究指出 CyA 與 PPS 做比較發現 CyA 有較好的改善頻尿、膀胱最大容量、疼痛和夜尿等情況，但 CyA 有較多嚴重的副作用，包括腎毒性、免疫抑制、毛髮生長、牙齦增生、感覺異常、肌肉疼痛等症狀9。另外一篇系統性研究，發現 CyA 用於IC/BPS 病人可顯著改善病人不舒服的症狀，但易導致肌肝酸升高和高血壓10。雖然美國 FDA 還沒核准此藥用於 IC/BPS 的治療，但 AUA 指出作為長期的治療，CyA比 PPS 來的有好處，唯獨要注意使用 CyA 的風險性。
二、注射藥物治療
（一）Dimethyl Sulfoxide (DMSO)
在1978年美國 FDA 核准50%的 DMSO 藥物專門用來治療 IC/BPS，但台灣目前尚未進口。DMSO 有很多藥理作用，如抗發炎、止痛、神經阻斷、肌肉鬆弛、膠原溶解等功能。DMSO 能經由膀胱表面的麻痺作用或者是藉由抗炎作用來舒緩症狀。治療是一星期一次，連續6-8個星期，然後兩個星期一次，持續3-12個月。DMSO 是用導管來灌注，會持續在膀胱內約15-20分鐘才排出。排出來時，尿道會有灼燒感，副作用為治療後的一天或兩天內有蒜味的嗅覺和味覺，這是因為該溶液從肺部排出，懷孕婦女不可使用。AUA 指引將此藥物列為第二線治療2，但 EAU 指引顯示此藥物沒有足夠的證據證明療效11。當 DMSO 做為單一治療且治療效果不好的病人，可以考慮使用「DMSO-雞尾酒式」療法，其配方為 DMSO 與其它藥劑聯合，例如肝素 (heparin) 可模仿成膀胱的 GAG 層、類固醇 (hydrocortisone 或 triamcinolone)、局部麻醉 (Lidocaine) 和酸性碳酸鹽。有些病人以這種「雞尾酒」式的療法比 DMSO 單一灌注來得有效，但在文獻上還沒有很高的證據等級來證明此療法的成效2,12。
（二）Heparin/Lidocaine
肝素具有抗發炎作用、表層保護作用、抑制纖維母細胞再生、抑制血管再生及抑制平滑肌再生作用，同時具有 GAG 層的抗黏著特性，此作用和口服 PPS 相似。以10,000-25,000 units的heparin 通過膀胱灌注停留一個小時，每週2-3次共3個月，之後就是每個星期或每個月的定期治療。Lidocaine 作為局部麻醉劑使用，通常使用濃度1%，20cc，文獻指出 heparin 結合局部麻醉劑 (lidocaine) 有更好的治療效果2,13。
（三） Hyaluronic acid (HA)/Chondroitin sulfate (CS)
HA、CS 和 Heparin 同為膀胱 GAG 層之組成分，取代膀胱受損的 GAG 內襯，附著在破損的膀胱內壁形成保護膜，保護膀胱免於有害物質的侵襲。一篇系統性回顧/統合分析指出HA單獨使用或合併 CS，雖公認的處方還尚未確認，但 HA (Cystistat) 灌注40 mg一星期一次，連續4-6個星期，一旦症狀穩定下來，病人就可以延長灌注的間隔時間，持續治療6個月，可改善 IC/BPS 病人的疼痛症狀及提升生活品質14。台灣在2008年3月將此藥納入健保規範，用於治療 IC/BPS，但必須事先審查才可核准使用。
三、非藥物治療
（一） 膀胱膨脹治療 (Bladder hydrodistention)
病人住院後，用全身麻醉或是腰椎麻醉使病人無法感受到膀胱脹尿之後的疼痛，再把內視鏡放入膀胱內且慢慢往膀胱內灌水 (水壓力設定在80 cm 水柱高) 並檢視膀胱壁的血管及病變，直到水再也灌不進去為止，之後將水慢慢排出，觀察膀胱壁上的出血點與潰瘍，最後還可以用切片鉗夾幾塊膀胱切片來做病理學研究及巨大細胞的定量。Glomerulation 並非 IC/BPS 特有的變化，亦可見於其他型式的發炎性膀胱病變，如放射治療後、化學灌注後、感染 (TB、fungus)、腫瘤、毒性 (Cyclophosphamide) 等情況，因此要排除這些可能性。
（二）薦神經調節法 (Sacral neuromodulation, SNM)
又稱薦神經刺激法，是一種可逆轉，而且隨時可以停止的療法。薦神經電刺激器 (InterStim) 可緩解膀胱過動症、尿滯留、大便失禁或便秘所造成的困擾。在1997年9月，美國 FDA 通過 SNM 用以治療小便失禁，現在美國 FDA 也批准用於尿急、頻尿和疼痛的病人2。方式為下背部薦神經附近放入一條電極導線，刺激原置於下腹部的皮膚下，電線會與刺激原連接，該刺激原透過電極導線釋放微弱電脈衝到薦神經，其大小可由醫師透過軟體來調節。
（三）尿道改流 (Urinary diversion)
當病人實行尿道轉向時，尿流方向從膀胱通過輸尿管，轉向到大腸，然後到達皮外，尿液用外面的袋子收集。第二種轉向是一個體內的袋子可由大腸的一部分衍生出來，輸尿管可連接到這新的“內袋”，有不同的名稱：Kosh、Indiana 或是 Florida 囊帶。尿液收集在囊袋內，通過另一導管排出體外，一天排4-6次，在這兩種過程裡，膀胱會被移除或是留在原位。尿道轉向並不是沒有後遺症，可能的併發症包括感染和慢性腎臟損壞。
陸、 結論
間質性膀胱炎是一個充滿複雜性的疾病，不僅診斷上要排除許多相似症狀的疾病，治療上要根據每個人的病史、症狀、全身檢查及家庭生活背景做個人化的療程，依據病人疾病和症狀的嚴重程度，從單一藥物治療或組合式藥物治療或搭配物理性療法，對於病人預後及生活品質都有漸進式的改善。間質性膀胱炎的治療研究上，還缺乏證據等級較高的文獻，期許未來對於間質性膀胱炎的盛行率、病因學及治療都能有更多突破性的發展，以造福更多此疾病的病人。
Management of Interstitial Cystitis
Chieh-Wen Tseng1, Ching-Hua Huang1,Chien-Ying Lee1,2
1Department of Pharmacy, Chung Shan Medical
University Hospital
2Institude of Medicine, Chung Shan Medical
University
Abstract
Interstitial cystitis, IC, as known as Bladder Pain Syndrome is a mysterious disease that can’t be cured by the present medical treatment. In the past, lack of strict guidelines and diagnostic procedures led to the underestimation on the ubiquity of this disease. Additionally, patients can easily miss out golden period for period due to deficient awareness and incorrect attitude toward this disease, with symptoms heavily affecting the quality of personal and family life. As the modern technology develops, the diagnostic procedure for IC/BPS has gradually been put in place with detailed steps; however, the etiology is yet to be fully researched, without consensus having been reached. In recent years, some new studies pertaining to IC/BPS have indicated that multiple treatment modalities demonstrated superior cure rate compare to the single treatment modality, and thereby improved patients’ recuperation and their quality of life. The breakthrough of the new studies evokes the hope for the patients.
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