AlloHSCT：強調半吻合移植

鄭吉元¹、陳宜正¹、蔡慈貞^1,2
1林口長庚紀念醫院藥劑部、²新生醫護管理專科學校

摘要

許多血液惡性腫瘤的唯一根治療法就是異體造血幹細胞移植 (alloHSCT)。接受alloHSCT前之調理療法 (conditioning regimen) 是移植的關鍵步驟，此療法分為三種型式：骨髓盡除式 (myeloablative)、非骨髓盡除式 (nonmyeloablative) 和降低強度式 (reduced intensity) 調理。傳統上，國內alloHSCT造血幹細胞捐贈者來源大多來自患者的兄弟姐妹，或是尋求慈濟骨髓幹細胞中心協助，提供非親屬捐贈者配對。然而，經由前述途徑的配對成功率低，使得許多病人無法進行alloHSCT。近年來，透過半吻合造血幹細胞移植 (haploidentical HSCT，Haplo)，僅要求受贈者與捐贈者兩者的人類白血球抗原 (HLA) 只要50%吻合即可，也就是患者的父母、子女及兄弟姐妹，都可以成為捐贈者，如此大幅提高移植的機會。Haplo加上移植後給予高劑量cyclophosphamide可解決移植體對抗宿主疾病 (GVHD)和移植體排斥的難題。研究顯示，HLA半吻合移植的作法無論在療效和安全上都與傳統HLA完全吻合移植類似。因此，對於傳統上找不到適合捐贈者的患者，或是需要緊急進行移植的患者，半吻合移植可提供一不錯的選擇。

關鍵字： 異體造血幹細胞移植、半吻合移植、allogenic HSCT、hematopoietic haploidentical transplantation

壹、前言

異體造血幹細胞移植 (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，alloHSCT) 是血癌 (leukemia) 治癒的首選方法。造血幹細胞可來自骨髓 (bone marrow)、周邊血液 (peripheral blood)、臍帶血 (umbilical cord blood)。傳統上，alloHSCT需要捐贈者與受贈者 (即血癌患者) 的人類白血球抗原 (human Leukocyte Antigen，HLA) 要完全吻合 (matched)，配對成功的機率在兄弟姐妹之間 (matched sibling donor，MSD) 只有25%，在非親屬的捐贈者 (matched unrelated donor，MUD) 的機率視人種分佈之不同，完全配對成功率為二千分之一至一億分之一¹。然而，如今透過半吻合造血幹細胞移植 (haploidentical HSCT，Haplo)，僅要求受贈者與捐贈者一半的HLA相同，也就是患者的父母、子女及兄弟姐妹，都可以成為捐贈者，如此大幅提高移植的機會。本文將概述alloHSCT以及特別介紹Haplo。

貳、AlloHSCT捐贈者的選擇

AlloHSCT捐贈者優先選擇患者的兄弟姐妹，若HLA 6/6吻合 (6個位點有6個吻合) 則是適合的捐贈者；若無法6/6完全吻合，則由慈濟骨髓幹細胞中心尋找MUD，但在需要緊急移植的情況下，仍可以選擇Haplo或非親屬的臍帶血 (unrelated cord blood，UCB)。HLA 8/8完全吻合的MUD也是適合的捐贈者；若無法符合8/8完全吻合，則可以選擇Haplo；至於幹細胞來自骨髓或周邊血液的非親屬捐贈者，若HLA 7/8 (8個位點有7個吻合) 也可考慮使用，而UCB則只要HLA ≥4/6就可考慮使用，UCB常用在兒童。詳細流程見圖一²。

圖一 異體造血幹細胞移植捐贈者的選擇²

參、接受AlloHSCT前之調理療法 (conditioning regimen)

接受alloHSCT前之調理療法 (conditioning regimen) 或稱為預備療法(preparative regimen) 是移植的關鍵步驟，其目的是摧毀患者仍殘餘在骨髓內的癌細胞，繼而空出骨髓空間給捐贈者新植入的幹細胞，同時此步驟也可避免患者對外來的幹細胞產生排斥反應。依據破壞骨髓的強度、療法的毒性和移植體(即捐贈者的幹細胞)抗癌作用 (graft versus tumor，GVT) 的需求程度 (圖二)，可將此療法分為三種型式³：

圖二 異體造血幹細胞移植之調理療法 (conditioning regimen)³

一、骨髓盡除式調理 (Myeloablative conditioning，MAC)

使用超高劑量的化療藥物或全身放射線照射 (total body irradiation，TBI)，使骨髓完全喪失功能，以便一舉殺死所有癌細胞，接著再輸入異體幹細胞，以重建病人的骨髓功能。MAC處方見表一。原則上，靜脈注射busulfan > 8 mg/kg或TBI≥5 Gy即屬於MAC。

表一 常用的造血幹細胞移植之調理療法 (conditioning regimen)^3,4

二、非骨髓盡除式調理(Nonmyeloablative conditioning，NMA)

移植前使用NMA可將巨量的癌細胞殺死至殘留少量癌細胞，等移植成功後，再藉由GVT進一步清除剩餘的癌細胞。NMA執行後，即使沒有進行HSCT，患者的骨髓仍然可以自行恢復造血功能，這和MAC不同；MAC執行後必須再輸入幹細胞，才能重建患者的骨髓功能。NMA處方見表一。

三、降低強度式調理 (Reduced intensity conditioning，RIC)

RIC是介於MAC和NMA之間。不同於MAC殺死所有癌細胞，RIC需要GVT進一步清除剩餘的癌細胞；但是他也不同於NMA，即使沒有進行HSCT，患者的骨髓仍然可以自行恢復造血功能，RIC執行後必須再輸入幹細胞，才能重建患者的骨髓功能。RIC處方見表一。

一般而言，MAC較適合年輕、體力好、自體 (autologous) HSCT，以及alloHSCT當下癌症未達完全緩解的病人；對於年齡大、體力差、共病多的病人較適合選擇RIC或NMA。雖然，相較於RIC或NMA，選擇MAC的癌症復發率較低，但是MAC有較高的移植死亡率；因此整體存活期來看，MAC和RIC/NMA相當³。

肆、半吻合造血幹細胞移植 (Haplo)

選擇Haplo來進行alloHSCT已日漸盛行。根據歐洲血液及骨髓移植學會的調查，採用Haplo的比率在2004-2010年以每年2%增加，而2011-2014年則以每年25%明顯上升⁵。近年來，在國內也有不少Haplo的成功案例，尤其是用在兒童HSCT，病童的幹細胞捐贈者大多來自其父母。以下我們將探討Haplo：

一、定義

每個人都有兩套HLA，即兩個單套型 (haplotype)，一套來自母親，另一套來自父親，見圖三²。傳統上，alloHSCT要求受贈者的兩套HLA與捐贈者的兩套HLA皆要吻合；但是Haplo僅要求受贈者與捐贈者只要一套HLA吻合 (50%吻合) 即可，也就是患者的父母、子女及兄弟姐妹，都可以成為捐贈者 (圖三)²。

圖三 造血幹細胞移植捐贈者的基因基礎²

二、優勢和挑戰

AlloHSCT的捐贈者包括來自親屬的MSD和Haplo，以及來自非親屬的MUD和UCB。其中Haplo的優勢有(1)由於患者的父母、子女及兄弟姐妹，都可以成為捐贈者，因此幾乎每位患者都可作Haplo；(2)足夠數量的幹細胞可快速取得；(3)有較強的GVT作用，可進一步清除剩餘的癌細胞²。然而，因為Haplo只有半吻合，因此Haplo最大的挑戰就是(1)移植體對抗宿主疾病 (graft-versus-host disease, GVHD)，即捐贈者的白血球 (主要是T淋巴球) 會攻擊受贈者的健康組織；(2)宿主對抗移植體 (host-versus-graft) 造成移植體被宿主所排斥，導致移植失敗²。這個難題，經過不斷地努力尋求突破，終於發現只要在移植後給予高劑量cyclophosphamide (high dose post-transplantation cyclophosphamide，PTCy) 即可解決²，詳情見下文。

三、移植後給予高劑量cyclophosphamide (PTCy)

前瞻性研究顯示，Haplo移植前不論使用RIC/NMA或MAC，只要在移植後第三日和第四日 (D+3和D+4) 連續兩天投予cyclophosphamide 50mg/kg，再併用免疫抑制劑mycophenolate mofetil (MMF) D+5 ~ D+35和tacrolimus D+5 ~ D+180，其GVHD發生率和移植失敗率皆可接受^6,7。Haplo捐贈者的幹細胞來自骨髓或周邊血液，兩者在整體存活期 (overall survival，OS)、無疾病存活期 (disease-free survival，DFS)、非復發死亡率 (non-relapse mortality，NRM) 和復發率皆無明顯差異，但是來自周邊血液者會有較高風險發生嚴重第III/IV級急性GVHD (OR 1.741, 95% CI 1.032-2.938) ⁸。

四、Haplo加上PTCy (HAPLO) 與MSD / MUD / UCB療效及安全性的比較

一項連續收錄271位病人分別進行HAPLO 53位、MSD 117位、MUD 101位，結果顯示2年期間的NRM：7% (HAPLO)、13% (MSD)、16% (MUD) (HAPLO vs. MSD/MUD 無統計學上意義)，2年期間的復發率：33%、34%、34%；6個月期間發生嚴重第III/IV級急性GVHD：11%、8%、11%，2年期間發生嚴重慢性GVHD：4%、11%、12% (HAPLO vs. MSD/MUD p<0.05)；2年OS為64%、76%、67%和2年DFS為60%、53%、52%，三組無統計學上意義。由此結果可說明HAPLO無論在療效和安全性方面不亞於MSD或MUD ⁹。

McCurdy等人的一項研究，比較RIC HAPLO骨髓HSCT vs. RIC MSD/MUD骨髓HSCT，結果顯示3年OS和3年無疾病惡化存活期 (progression-free survival)，兩組無明顯差異¹⁰。

表二是急性骨髓性血癌 (acute myelogenous leukemia，AML) 病人使用HAPLO與MSD / MUD / UCB的比較¹¹。結果顯示，HAPLO的療效及安全性與其他捐贈來源相當；因此，當alloHSCT患者沒有MSD或非親屬捐贈者時，HAPLO是一個可以接受的作法。

表二 急性骨髓性血癌病人使用HAPLO與MSD / MUD / UCB的比較¹¹

伍、結論

血癌患者經過化療有機會完全緩解，甚至痊癒，但多數都必須等待造血幹細胞移植。Haplo允許捐贈者與受贈之血癌患者，僅有一半相符合的HLA即可進行移植；因此，患者的父母、子女及兄弟姐妹皆可以是捐贈者。Haplo移植後的排斥預防策略，可以有效減少嚴重GVHD的發生。雖然，截至目前為止，並沒有一項隨機對照試驗 (randomized controlled trial，RCT) 直接比較Haplo與MSD / MUD / UCB；然而，不少研究結果顯示，兩者無論在療效和安全上都類似。Haplo的介入使得血癌患者不用再苦苦等待成功配對，對於需要緊急進行移植的患者，Haplo可提供一不錯的選擇。

AlloHSCT: Focus on Haploidentical Transplantation

Chi-Yuan Cheng¹, Yi-Cheng Chen¹, Tzu-Cheng Tsai^1,2

¹Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou
²Department of Long Term Care, Hsin Sheng Junior College of Medical Care and Management

Abstract

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) is the only way to cure many hematological malignancies. The conditioning regimen prior to alloHSCT is a key step in transplantation and is divided into myeloablative, nonmyeloablative, and reduced intensity. Traditionally, the donor of the hematopoietic stem cells mostly comes from patient’s siblings, or from Tzu Chi Bone Marrow Stem Cell Center; however, the low success rate of match-pairing prevents lots of patients from performing alloHSCT. In recent years, haploidentical transplant, in which a healthy first-degree relative, namely a parent, child, or sibling can often serve as a donor. Instead of a near-total HLA match, donors for a haploidentical transplantation (Haplo) need be only a 50 percent match to the recipient, and so greatly increase the chance of transplantation. Haplo plus high dose post-transplantation cyclophosphamide strategies can solve the problem of graft-versus-host disease (GVHD) and graft rejection. Studies have shown that Haplo achieves similar outcomes in efficacy and safety to those of contemporaneous transplantation performed using matched donors. Therefore, Haplo represents a good choice for patients who lack a suitable donors traditionally, or who need urgent transplantation.

參考資料：

1. 慈濟骨髓幹細胞中心. Available from: http://btcscc.tzuchi.com.tw Accessed April 20, 2020.

2. HLA-haploidentical hematopoietic cell transplantation. Available from: UpToDate. Accessed April 20, 2020.

3. Preparative regimens for hematopoietic cell transplantation. Available from: UpToDate. Accessed April 23, 2020.

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6. Luznik L, O'Donnell PV, Symons HJ, et al: HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008;14:641-50.

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9. Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, et al: T-cell-replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol 2013;31:1310-6.

10. McCurdy SR, Kanakry JA, Showel MM, et al: Risk-stratified outcomes of nonmyeloablative HLA-haploidentical BMT with high-dose posttransplantation cyclophosphamide. Blood 2015;125:3024-31.

11. Fabricius WA, Ramanathan M: Review on haploidentical hematopoietic cell transplantation in patients with hematologic malignancies. Adv Hematol 2016;2016:5726132.

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