血栓溶解劑於腦室內出血之探討

王思璇¹、蕭旋玲¹、蔡慈貞^{1, 2
1}林口長庚紀念醫院臨床藥學科
²新生醫護管理專科學校長期照護科

摘要

顱內出血(intracranial hemorrhage)伴隨腦室內出血(Intraventricular hemorrhage，IVH)可能發生致死性的阻塞性水腦症(obstructive hydrocephalus)而使得病患預後變差，因此需要積極處置。腦室內出血主要透過腦室外引流管(external ventricular drain，EVD)來控制腦壓，由於腦脊髓液（cerebrospinal fluid，CSF）中纖維蛋白溶解系統有限，引流管可能被血塊堵塞，無法有效治療腦室內出血帶來的危險，為克服此問題，有學者認為可以直接從腦室內給予血栓溶解劑加速血塊溶解，避免引流管阻塞及縮短腦室外引流管使用的時間。本文主要探討腦室內出血的患者給予血栓溶解劑是否可以減少死亡率、改善神經學預後及相關併發症之風險。

關鍵字： 顱內出血、腦室內出血、血栓溶解劑、tissue plasminogen activator (tPA)、alteplase、urokinase

壹、腦室內出血簡介

腦室內出血是指腦室系統中任一部位出血，根據腦出血發生部位，腦室內出血可分為原發性或繼發性。原發性腦室內出血較不常見，約佔自發性腦出血3%¹，發生部位局限於腦室系統及腦實質室管膜內襯(parenchymal ependymal lining)，可能因腦室內物質與腦室壁接觸後產生病變造成的自發性出血，或因頭部創傷、腦室內血管畸形或腫瘤等因素導致出血。顱內出血依部位可分成硬腦膜上出血（epidural hematoma，EDH）、硬腦膜下出血（subdural hematoma，SDH）、蜘蛛網膜下出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)、及腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)。繼發性腦室內出血常併發於腦出血或蜘蛛膜下出血，經由腦部實質的血管延伸破裂至腦室，當顱內出血延伸至腦室系統，其死亡率提高至32-44%，丘腦(thalamus)出血造成腦室內出血的預後最差。腦室內出血的致病率及死亡率取決於潛在的病因、出血部位及程度，一般而言，繼發性腦室內出血患者的預後較原發性患者差，昏迷指數(Glasgow Coma Scale，GCS)、腦室內出血量或腦室擴張程度可用於預測病患預後。出血造成顱內血量增加，形成的血腫(hematoma)對腦室壁造成腫塊效應(mass effect)，使腦室擴張且減少大腦血流，而腦脊髓液系統阻塞進而使腦壓上升，腦脊髓液系統阻塞的風險為造成突發致死性的阻塞性水腦症、腦部再次出血或血管痙孿，因此必須積極處理以減少死亡率²。

貳、 腦室內出血之處置

腦室內出血治療的重點為停止出血、緩解水腦症和控制顱內壓（intracranial pressure，ICP）。對於有水腦症和神經功能衰退的患者，需放置腦室外引流管（EVD）以減少顱內壓，腦室外引流管之相關併發症為管路阻塞及腦部感染。當血塊堵住引流管時，難以維持管路通暢性，此時可用生理食鹽水作導管沖洗或換置引流管，雖可經由手術移除腦部實質及腦室內血塊，但手術屬侵入性治療，並非經常可行。有學者認為可考慮於腦室內給予血栓溶解劑加速血塊溶解，以減少阻塞性水腦症發生的機率，並避免引流管阻塞及縮短腦室外引流管的使用時間³。Alteplase和urokinase為預防引流管阻塞常用的血栓溶解劑，這兩種藥物僅作用於腦室內，不會進入全身系統造成副作用。目前血栓溶解劑用於腦室內出血預防引流管阻塞的調劑方式及給藥流程尚無統一方案。美國心臟學會（AHA）/美國中風學會（ASA）2015年治療指引建議，雖然腦室內給予recombinant tissue-type plasminogen activator(rt-PA)併發症比例低，但其療效及安全性尚未明確，對於定期由腦室外引流管給予血栓溶解劑於腦室內出血患者預防引流管阻塞持保留態度⁴。

參、 纖維蛋白溶解系統 (Fibrinolytic system)

腦室內出血後血塊會停留多久才會逐漸消失，目前尚未有明確的答案。纖維蛋白溶解系統主要功能為溶解血塊，纖維蛋白溶酶原活化物(plasminogen activator)會轉換不活化的纖維蛋白溶酶原(plasminogen)成纖維蛋白溶解酶(plasmin)，結合於血塊中的纖維蛋白(fibrin)時，即開始進行血栓溶解，可將纖維蛋白降解為可溶性的降解產物(圖一)。體內原生性的纖維蛋白溶酶原活化物包括組織型纖維蛋白溶酶原活化因子(tissue-type plasminogen activator，tPA)與尿激酶型纖維蛋白溶酶原活化因子(urokinase-type plasminogen activator，u-PA)。組織型纖維蛋白溶酶原活化因子是人體中主要的纖維蛋白溶酶原，由血管內皮細胞(endothelial cells)分泌。而抑制纖維蛋白溶解作用主要經由三種途徑：(1)纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑(plasminogen activator inhibitor，PAI)1、(2) PAI 2及(3)α-2-antiplasmin使纖維蛋白溶解酶不活化與纖維蛋白溶解因子被肝臟代謝。腦脊髓液和腦組織中纖維蛋白溶解系統的活性與年齡有關，在新生兒及嬰兒時期活性最低，隨著年齡增長而增加，於成人時達到高峰，是否隨著老化而減少活性尚不清楚。纖維蛋白溶解系統主要位於血管內皮細胞，其活性在大腦中的分布並不均勻，於腦膜(meninges)及脈絡叢(choroid plexus)活性較高，腦脊髓液活性較低，因此腦部出血後，即使纖維蛋白溶解系統活性被誘發，但仍無法有效的清除腦室內血塊，使用血栓溶解劑治療腦室內出血，旨在補充內源性纖維蛋白溶解系統的活性，促進腦室內血塊溶解，避免阻塞腦脊髓液而增加腦壓。

圖一 血栓溶解系統(Fibrinolysis system)⁵

肆、 血栓溶解劑用於腦室內出血之文獻探討

目前血栓溶解劑有streptokinase、urokinase及rt-PA。Streptokinae於1992年首次用於治療腦室內出血，但因其具抗原特性且可能在腦中引發免疫反應，因此後來被禁止使用於腦室內出血²。過去有報告指出，於腦室內給予urokinase能加速血塊溶解、改善顱內壓且未導致再次腦出血的不良反應^6,7，但由於urokinase在美國因不符合優良製造標準(Good Manufacturing Practice，GMP)而下架，因此有關研究用於腦室內出血的文獻有限²。根據2014年Nickalus R.等人之系統性文獻回顧，各研究之urokinase劑量差異甚大，有5000-12000 units一次性給予或5000-50000 units一天兩次，因此目前尚需大型研究來確認標準劑量、有效性和安全性。今較被廣泛討論於治療腦室內出血的血栓溶解劑為rt-PA類藥品alteplase，其代表性的大型隨機對照試驗為Clot Lysis Evalution of Accerlerated Resolution of IVH (CLEAR-IVH)及Minimally Invasive Surgery and Thrombolytic Evacuation in ICH (MISTIE)，兩者皆為美國衛生研究院發起的臨床試驗，第三期試驗結果分別於2017年及2019年發表，其結果比較如表一。

表一 CLEAR-IVH及MISTIE研究比較

一、CLEAR-IVH第三期臨床試驗

CLEAR III為隨機分派、雙盲(double-blinded)及地點涵蓋多國多醫院的臨床試驗，收納500位病患，族群為18-80歲的成人，有自發性、非創傷性之天幕上腦出血(supratentorial intracerebral haemorrhage)體積少於30ml且放置引流管之病患，評估腦室內給予alteplase之療效及安全性，控制組為腦室內給予0.9%食鹽水。結果顯示，身體功能恢復良好(Modified Rankin Scale小於3分)的比率，alteplase組為48%，控制組為45% (relative risk (RR) 1.06；95% confidence interval (CI) 0.88–1.28, p=0.554)；第180天死亡率，alteplase組為18%，控制組為29% (hazard ratio 0.60；95% CI 0.41–0.86, p=0.006)。腦室炎發生比率，alteplase組為7%，控制組為12% (RR 0.55；95% CI 0.31–0.97, p=0.048)；症狀性出血的比率，alteplase組為2%，控制組為2% (RR 1.21；95% CI 0.37–3.91, p=0.771)。作者認為常規於腦室內給予alteplase可降低死亡率，但無法改善腦室內出血後之身體功能，此方法是安全的無顯著不良反應，未來可進一步研究是否增加alteplase給藥頻率可改善身體功能⁸。

二、MISTIE第三期臨床試驗

MISTIE III為隨機分派、開放標籤(open-label)、盲性終點(blinded end-poin)及地點涵蓋多國多醫院的臨床試驗，收納506位病患，族群為18歲以上成人，有自發性、非創傷性之天幕上腦出血體積超過30ml之病患。評估血塊抽吸微創手術合併腦室內給予alteplase之療效及安全性，控制組為腦出血標準照護。結果顯示在第365天時功能恢復良好(Modified Rankin Scale小於3分)的比率，MISTIE組為45%，控制組為41% (adjusted risk difference 4% [95% CI –4 to 12]；p=0.33)；第7天死亡率MISTIE組為1%，控制組為4% (p=0.02)；第30天死亡率MISTIE組為9%，控制組為15% (p=0.07)；第365天死亡風險比率為0.67 (95% CI 0.45–0.98；p=0.037)；症狀性出血比率，MISTIE組2%，控制組1% (p=0.33)；腦部細菌感染比例，MISTIE組1%，控制組0% (p=0.16)。作者認為血塊抽吸微創手術合併腦室內給予alteplase無法改善腦室內出血後一年之身體功能，但也不會帶來嚴重不良反應⁹。

三、 系統性文獻回顧及統合分析

Nickalus R等人於2014年發表之統合分析收納24篇研究(n= 953人)，結果顯示於腦室內注射血栓溶解劑治療腦出血可顯著降低死亡率(RR 0.55；95% CI, 0.42-0.71；p<0.00001)、功能恢復良好比率增加(RR 1.66；95% CI 1.27-2.19；p=0.0003)並減少腦室分流管放置比率(RR 0.62；95% CI 0.42–0.93；p=0.02)；而腦室炎及再出血比率無顯著差異。作者將收納研究類型，randomized clinical trials、prospective cohort studies及retrospective cohort studies進行次群組分析，prospective cohort studies結果顯示，可降低死亡率及增加功能恢復良好比率，retrospective cohort studies結果顯示，可降低死亡率。作者認為於腦室內注射血栓溶解劑治療腦出血是安全的¹⁰。

Deren Wang等人於2017年發表之統合分析收納6篇研究(n= 607人)，作者將rt-PA及urokinase進行次群組分析，結果顯示腦室內注射rt-PA治療腦室內出血可顯著降低死亡率(RR 0.65；95% CI 0.48-0.86)，但對於改善身體功能及腦部再出血風險，兩組間並無差異。不論是urokinase或rt-PA皆不影響腦室分流管放置比率及腦室炎發生率¹¹。

Van Solinge TS等人於2019年發表之統合分析收納19篇研究 (n=1020人)，主要比較放置引流管並給予血栓溶解劑和單獨只有引流管治療非創傷性腦室內出血患者之療效及安全性，結果顯示放置引流管並給予血栓溶解劑可降低死亡率(RR 0.58；95% CI 0.47–0.72)、減少引流管阻塞(RR 0.41；95% CI 0.22–0.74)及縮短腦室血塊清除時間(median difference [MD] -4.05 days；95% CI -5.52 to -2.57)，但可能會增加顱內出血風險(RR 1.67；95% CI 1.01–2.74)，而身體功能恢復良好的結果、需要放置分流管及腦室炎風險則無明顯差異¹²。系統性文獻回顧統合分析之比較，整理如表二。

表二 系統性文獻回顧統合分析之比較

伍、討論

隨機分派臨床試驗與系統性文獻統合分析結果皆顯示，腦室內給予血栓溶解劑可降低死亡率，而腦室感染風險則無差異，但是否可改善身體功能及顱內再出血風險則有分歧。儘管CLEAR III及MISTIE III研究均指出，於腦室內給予alteplase於腦室內出血患者相較於控制組，出血風險於兩組間並無顯著差異，但出血風險仍是備受關心的議題。因此Maged D. Fam等人針對第一年被納入CLEAR III研究中症狀性出血患者進行事後根本原因分析(posthoc root-cause analysis)，於2018年12月發表。結果指出，於腦室內出血後放置引流管並給予alteplase的患者再次發生出血時間主要在治療期間內，而控制組的病患發生出血的時間主要在治療期間後，因此作者認為腦室內給予血栓溶解劑可能會些微增加再次顱內出血風險，但僅發生於治療期間。治療後仍可能發生再次的顱內出血，則需考慮病患本身的風險因子¹³。

目前較廣泛討論且有大型隨機分派研究的血栓溶解劑為alteplase，CLEAR III及MISTIE III中rt-PA使用的劑量皆為1mg Q8H，可能可以降低死亡率，而身體功能改善的分數則無差異且無顯著副作用。在其他小型研究中，rt-PA劑量有每天1-4mg或0.3-4mg一天兩次，從統合分析結果看來無顯著副作用，或許未來可進一步研究是否其他劑量對於改善身體功能結果有助益。Urokinase目前則無統一的標準劑量，臨床上以經驗性給藥為主。

腦室內給予血栓溶解劑尚有其他議題需要解答，如：給藥的時機為何、合適的治療期間多長、什麼時候可停止給藥、引流管放置位置是否影響藥物作用效率等，皆須更多研究資料來說明。

陸、 結論

理論上，從腦室內給予血栓溶解劑可縮小血塊、加速移除腦室內血腫、減少水腦症發生，進而降低死亡率。可用的血栓溶解劑有urokinase及alteplase，根據目前文獻結果，從腦室內給予血栓溶解劑可減少死亡率，但無法改善身體功能，不良反應方面尚須更多證據來驗證，治療指引對於規律給予血栓溶解劑於腦室內出血患者則持保留態度。目前隨機雙盲的臨床研究有限，因此尚無制定標準的劑量和用法，臨床上以專家經驗為主，處置前應充分評估、衡量效果及風險。

Fibrinolytic Therapy in Intraventricular Hemorrhage

Szu-Hsuan Wang¹, Hsuan-Ling Hsiao¹, Tzu-Cheng Tsai^{1, 2}

¹Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou
²Department of Long Term Care, Hsin Sheng Junior College of Medical Care and Management

Abstract

Intracranial hemorrhage with intraventricular hemorrhage (IVH) may cause fatal obstructive hydrocephalus, which leads to poor prognosis and requires active treatment. Management of IVH has included the placement of external ventricular drains (EVDs) to allow egress of blood and cerebrospinal fluid (CSF) out of the ventricular system and decrease a raised intracranial pressure. However, this approach alone is often not sufficiently effective. The limited fibrinolytic system in CSF, patency of the EVD is frequently difficult to maintain due to occlusion of the catheter by coagulated blood. A major reason to consider use of a thrombolytic agent is to keep the EVD open. Theoretically, instillation of thrombolytic agents into the ventricles can speed clot resolution, avoiding problems with catheter occlusion and shortening the duration of EVD use. Current studies have shown that thrombolytics in patients with intraventricular hemorrhage can reduce mortality, but whether it can improve functional outcomes is not clear, and should be aware of the risk of ventriculitis or rebleeding.

參考資料：

1. Darby DG, Donnan GA, Saling MA, et al：Primary intraventricular hemorrhage: clinical and neuropsychological findings in a prospective stroke series. Neurology 1988;38:68-75.

2. Andrews CO, Engelhard HH：Fibrinolytic Therapy in Intraventricular Hemorrhage. Annals of Pharmacotherapy 2001;35:1435-48.

3. Nyquist P, Hanley DF：The use of intraventricular thrombolytics in intraventricular hemorrhage. J Neurol Sci 2007;261:84-8.

4. Hemphill JC, 3rd, Greenberg SM, Anderson CS, et al：Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2015;46:2032-60.

5. Andrews CO, Engelhard HH：Fibrinolytic therapy in intraventricular hemorrhage. Ann Pharmacother 2001;35:1435-48.

6. Torres A, Plans G, Martino J, et al：Fibrinolytic therapy in spontaneous intraventricular haemorrhage: efficacy and safety of the treatment. Br J Neurosurg 2008;22:269-74.

7. Naff NJ, Hanley DF, Keyl PM, et al：Intraventricular thrombolysis speeds blood clot resolution: results of a pilot, prospective, randomized, double-blind, controlled trial. Neurosurgery 2004;54:577-83; discussion 83-4.

8. Hanley DF, Lane K, McBee N, et al：Thrombolytic removal of intraventricular haemorrhage in treatment of severe stroke: results of the randomised, multicentre, multiregion, placebo-controlled CLEAR III trial. Lancet 2017;389:603-11.

9. Hanley DF, Thompson RE, Rosenblum M, et al：Efficacy and safety of minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation (MISTIE III): a randomised, controlled, open-label, blinded endpoint phase 3 trial. Lancet 2019;393:1021-32.

10. Khan NR, Tsivgoulis G, Lee SL, et al：Fibrinolysis for intraventricular hemorrhage: an updated meta-analysis and systematic review of the literature. Stroke 2014;45:2662-9.

11. Wang D, Liu J, Norton C, et al：Local Fibrinolytic Therapy for Intraventricular Hemorrhage: A Meta-Analysis of Randomized Controlled trials. World Neurosurg 2017;107:1016-24 e1.

12. van Solinge TS, Muskens IS, Kavouridis VK, et al：Fibrinolytics and Intraventricular Hemorrhage: A Systematic Review and Meta-analysis. Neurocrit Care 2019.

13. Fam MD, Stadnik A, Zeineddine HA, et al：Symptomatic Hemorrhagic Complications in Clot Lysis: Evaluation of Accelerated Resolution of Intraventricular Hemorrhage Phase III Clinical Trial (CLEAR III): A Posthoc Root-Cause Analysis. Neurosurgery 2018;83:1260-8.

通訊作者：王思璇／通訊地址：桃園市龜山區復興街5號臨床藥學科
服務單位：林口長庚紀念醫院臨床藥學科／聯絡電話：(O) 0975-367857