多發性硬化症與FDA新核准藥物

郭廷濠
美迦藥局

摘要

多發性硬化症為一種中樞髓鞘脫失疾病，主要影響青少年，其有許多不同型態(CIS、RRMS、SPMS、PPMS及PRMS)，各有其特徵，主要致病機轉理論為白血球遷徙至中樞神經系統造成中樞的發炎與髓鞘脫失，多發性硬化症之診斷標準於2017年更新，本文簡要列出主要差異部分，治療方面則介紹有最新FDA核准之藥物cladribine與siponimod。

關鍵字： 多發性硬化症、multiple sclerosis、McDonald、cladribine、siponimod

壹、前言

多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)為一種慢性、發炎性髓鞘脫失(demyelinating)之中樞神經退化性疾病，其病理特徵為腦與脊髓之白質及灰質出現逐漸增加之髓鞘脫失病灶¹。多發性硬化症主要影響青少年，好發年紀約20歲至40歲間，且以女性為主，其影響全球約2,300,000人，盛行率隨國家而異，以西方國家較高，且隨緯度而有變化，低緯度國家約0.1%，高緯度約0.25%，亞洲盛行率較低，約0.002%¹。

與多發性硬化症較相關之環境與生活型態危險因子有EB病毒(Epstein-Barr virus)感染、青年肥胖、吸菸、維生素D缺乏(可能與低陽光曝曬有關)、飲食、輪班工作等^1,2，基因方面則與人類白血球抗原-DRB1*1501 (HLA-DRB1*1501)、HLA-A*02等有關，當表現有HLA-DRB1*1501時，發展為多發性硬化症的風險較平常高出三倍，而當表現有HLA-A*02則可降低發展為多發性硬化症的風險²。

貳、多發性硬化症之型態

多發性硬化症有許多不同的表現型，概述如下：

一、臨床單一症候群（clinically isolated syndrome，CIS）

臨床單一症候群為一種初始表現，特色是出現可能為多發性硬化症的發炎性髓鞘脫失，但此類患者尚未達多發性硬化症之診斷標準¹。臨床單一症候群發生於80%之多發性硬化症患者，其包含急性臨床侵襲一處或多處中樞神經系統，且可能轉變為反覆發作型，患者於20歲由臨床單一症候群轉變為反覆發作型的比例約21%³。

二、反覆發作型（relapsing remitting MS，RRMS）

反覆發作型多發性硬化症的患者約占85%，患者特徵為不規律之反覆發作，伴隨著完全或不完全之神經修復。復發的平均頻率在早期病程約1.1年，於晚期發作會隨脊髓功能異常與年紀而頻率上升¹，反覆發作型多發性硬化症好發於30歲左右，女男比約2：1³。

三、 續發進展型(secondary progressive MS，SPMS)

隨著每次反覆發作，失能現象及不完全修復逐漸增加。診斷為反覆發作型多發性硬化症的患者10至15年後，約80%患者會發展為續發進展型多發性硬化症，其白質與灰質有更進一步之軸突損傷與萎縮，伴隨類似深層神經退化性病因(但較少發炎) ³。

四、原發進展型(primary progressive MS，PPMS)

原發進展型多發性硬化症的患者約占10%至15%，於發作後會有漸進性失能的情形，其肇因於脊髓功能異常，患者常表現有漸進痙攣性下肢輕癱(spastic paraparesis)，主要好發於40歲(較反覆發作型晚10年左右)，女男比例相當³。

五、 進展反覆型(progressive relapsing MS，PRMS)

進展反覆型多發性硬化症較為少見，特色為發作後就開始疾病之進展，伴隨急性復發與復發期間之進展¹。

參、多發性硬化症的致病機轉

各種類型多發性硬化症的共同病理特徵為局部斑塊(focal plaques，即前述所稱之病灶)，亦為髓鞘脫失區域，通常位於微血管後靜脈(postcapillary venules)及伴隨血腦屏障(blood-brain barrier)破壞的特徵¹。

雖然血腦屏障破壞的機轉尚未完全明瞭，但推測與常駐細胞及內皮細胞所分泌之促發炎細胞激素與化學激活素，如腫瘤壞死因子(TNF)、介白素(IL)-1β與IL-6等相關，亦稱為間接細胞激素與化學激活素依賴白血球媒介型傷害¹。血腦屏障功能失調增加了白血球(包含巨噬細胞、T細胞及B細胞)遷徙至中樞神經系統，此現象為目前主流理論，免疫細胞進入中樞後更進一步造成發炎與髓鞘脫失，伴隨著寡樹突細胞(oligodendrocytes)消失、反應性神經膠瘤病(reactive gliosis)及神經軸突變性(neuro-axonal degeneration)¹，中樞重要功能區(eloquent area)之發炎性聚集被認為是造成多發性硬化症復發的原因，該區域與血腦屏障破壞相關，於磁振造影(magnetic resonance imaging，MRI)可見釓(gadolinium，Gd)增強顯影的病灶²。

斑塊可發生於白質及灰質，通常可被發現於整個中樞神經系統(包含腦部、視神經與脊髓)，但以白質病灶最為人所熟知，被認為與多發性硬化症的臨床特徵相關，但實際上白質病灶與臨床之能力喪失及認知損傷僅中度相關，因為仍有灰質病灶及腦組織傷害等所帶來之影響¹。

肆、多發性硬化症之診斷

多發性硬化症的診斷僅能依賴臨床及/或放射檢查呈現中樞神經系統病灶之空間多發(disseminated in space，DIS)與時間多發(disseminated in time，DIT)⁴，臨床上常見之多發性硬化症症狀總結如本文表一。

表一 多發性硬化症常見之症狀4

磁振造影是多發性硬化症重要的臨床輔助診斷及治療監測工具，主要指標為目標區域之T2訊號改變，該訊號亦可能被釓增強²，藉由磁振造影所呈現之空間多發及時間多發，使患者能被早期診斷與早期治療³。

隨著許多研究及各式證據為立基，多發性硬化症之診斷標準(麥當勞標準)已於2017年更新。新的診斷標準將以往的標準簡化，以增加臨床上的應用性。相較於2010年的標準，主要變化部分為患者表現臨床單一症候群者且符合空間多發。腦脊髓液中出現特有之少數帶狀表現(oligoclonal bands, OB)可做為符合時間多發的標準，並確診為多發性硬化症。症狀性與非症狀性MRI病灶皆可使用於認定空間多發及時間多發，以及皮質或近皮質的病灶可用於空間多發之MRI標準中⁴，2010年與2017年之麥當勞標準主要變化部分總結如本文表二。

表二 2010與2017年麥當勞(McDonald)標準主要變化部分⁴

伍、多發性硬化症之治療

一、第一線藥物

（一）干擾素（interferon，IFN）

皮下注射或肌肉注射IFNβ1a、皮下注射IFNβ1b、皮下注射聚乙二醇化(Pegylated )IFNβ1a可用於治療多發性硬化症¹。皮下注射IFNβ1a起始劑量為每周三次22μg，四周後可提升至每周三次44μg，肌肉注射IFNβ1a則為每周一次30μg，皮下注射IFNβ1b為隔日一次，三至六周後可提升至250μg，皮下注射聚乙二醇IFNβ1a首日起始劑量為63μg，第十五日劑量為94μg，第二十九日劑量為125μg，之後每兩周一次繼續³。

副作用部分為可能出現注射部位反應(紅斑、發炎及疼痛等)、類流感症狀、白血球減少症(嗜中性球減少症或淋巴球減少症)、血小板減少症、貧血、感染、甲狀腺失能（低下或亢進）、肝臟損傷、疲勞及情緒障礙（抑鬱症狀）等¹。

（二）Glatiramer acetate (GA)

GA為一種共聚物(copolymer)，其隨機由L-丙胺酸、L-離胺酸、L-麩胺酸與L-酪胺酸，以莫耳比率為4.2:3.4:1.4:1.0組成⁵，以皮下注射每日20mg或一周三次40mg給予治療多發性硬化症¹。GA的治療機轉未完全明瞭，但被認為具有神經保護及免疫調節之功能⁶，使用上所生之副作用有注射部位反應、潮紅、胸悶或胸痛、心悸、焦慮及呼吸困難等¹。

（三）Teriflunomide

Teriflunomide為一種嘧啶合成抑制劑，以每日一次7mg或14mg口服給予。相關副作用有頭痛、腹瀉、頭髮稀疏或落髮、肝臟損傷、血壓升高、感覺異常、白血球減少症(嗜中性球減少症或淋巴球減少症)、感染等^1,3。

（四）Dimethyl fumarate

Dimethyl fumarate為一種NRF2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)作用劑，口服給予，起始劑量為一天兩次120mg，七日後增加劑量為一天兩次 240mg，相關副作用為潮紅、肝臟損傷、胃腸道障礙（腹痛、噁心與嘔吐）、白血球減少症(主要為淋巴球減少症)、感染、進行性多部腦白質病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)及過敏反應等^1,3。

二、第二線藥物

（一）單株抗體類藥物

單株抗體類藥物有較專一的標的及高效能的特性，可在多發性硬化症之致病機轉中扮演重要的角色，Natalizumab、Ocrelizumab及Alemtuzumab即為本類藥物⁷。natalizumab為抗VLA4(very late antigen 4)之單株抗體，以每四周一次靜脈注射給予300mg^1,3。Ocrelizumab為抗CD-20之單株抗體，於2017年被美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)核准用於治療多發性硬化症(復發型或PPMS)，以靜脈注射給予，起始劑量為200mg，兩周後再注射200mg，之後以每六個月一次600mg注射⁸。Alemtuzumab則為抗CD-52之單株抗體，以靜脈注射給予，起始劑量為每日12mg，連續五日給予，達總劑量60mg。起始劑量12個月後，以每日12mg連續三日給予，達總劑量36mg^1,3。

副作用部分，大致為注射相關反應、白血球減少症(主要為淋巴球減少症)、過敏反應、感染症及癌症等¹。

（二）Fingolimod

Fingolimod為一種鞘氨酸1-磷酸鹽（Sphingosine 1-phosphate，S1P）抑制劑，以每日一次口服0.5mg給予，其相關副作用有心跳降低、血壓升高、白血球減少症(主要為淋巴球減少症)、感染、肝臟損傷、黃斑部水腫(macular oedema)、進行性多部腦白質病、皮膚癌等^1,3。

三、新核可治療藥物

（一）Cladribine

Cladribine為一種嘌呤類似物，可選擇性減少周邊淋巴球，但不影響先天免疫系統之細胞，用於治療復發型多發性硬化症，於2019年3月被美國FDA核准，其商品名為Mavenclad^®9，治療方式為以3.5mg/kg口服給予，其療程(course)分為兩次，每次療程再分為第一循環(first cycle)及第二循環(second cycle)，每次循環使用僅一半劑量給予(1.75mg/kg)。第一療程之第一循環可隨時開始，第二循環則是第一循環最後一劑(約23天至27天)後給予，第二療程之第一循環則於第一療程之第二循環最後一劑後(至少43周)給予，第二循環則一樣為第一循環最後一劑(約23天至27天)後給予¹⁰。

Cladribine之副作用有白血球減少症(嗜中性球減少症或淋巴球減少症)、感染、紅疹、禿頭、癌症等¹。

（二）Siponimod

隨著鞘氨酸1-磷酸鹽以及其互動之五種G蛋白耦合受體（S1P receptors，S1PR_1–5）在免疫、心血管及中樞神經系統所扮演的角色越來越明瞭，因此，S1PR被認為與某些免疫疾病相關，例如多發性硬化症¹¹。

Siponimod為一種口服使用之選擇性S1PR調節劑，對於受體中的S1PR₁與S1PR₅較具選擇性，作用於S1PR₁時可調控淋巴球的遷移，作用於寡樹突細胞所表現之S1PR₅時則與髓鞘形成(myelination)作用相關，其被認為與淋巴球遷移至中樞神經系統相關，即前述多發性硬化症中主要致病機轉，故可用於多發性硬化症之治療¹¹。

2019年3月，Siponimod被美國FDA核准用於治療多發性硬化症(CIS、RRMS與SPMS)，商品名為Mayzent^®，其使用須由起始劑量調定至維持劑量(每日一次2mg)，且起始劑量與維持劑量隨患者之CYP2C9基因型(代謝不完全者與代謝完全者)而有變化。代謝不完全者(如CYP2C9*1/*3與*2/*3)建議之Siponimod維持劑量為1mg，而Siponimod對基因型CYP2C9*3/*3者是為禁忌¹¹。

陸、結語

多發性硬化症是一種重要之中樞髓鞘脫失疾病，主要致病機轉理論目前為白血球遷徙至中樞神經系統造成中樞神經系統的發炎與髓鞘脫失。隨著2017年麥當勞標準更新，能更貼近臨床之診斷。且由於其致病機轉更為明瞭，新治療藥物陸續被核准使用於多發性硬化症之治療，未來將有更多患者能受惠。

Multiple Sclerosis and New FDAApproved Drugs

Ting-Hao Kuo

Meiga Pharmacy

Abstract

Multiple sclerosis is a demyelinating disease, which affects CNS in juveniles. There are many kinds of multiple sclerosis(CIS, RRMS, SPMS, PPMS and PRMS), and all have their characteristics. The current pathological theory is migration of leukocytes into the CNS and leads to inflammation and demyelination. In this article, we discuss the main changes of the 2017 renewal McDonald criteria and the new FDA approved drugs, such as cladribine and siponimod.

參考資料：

1. Filippi M, Bar-Or A, Piehl F et al：Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4(1):43. doi: 10.1038/s41572-018-0041-4.

2. Nourbakhsh B, Mowry EM: Multiple Sclerosis Risk Factors and Pathogenesis. Continuum (Minneap Minn). 2019; 25(3):596-610.

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4. Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X: Multiple sclerosis: clinical aspects. Curr Opin Neurol. 2018; 31(6):752-759.

5. Aharoni R: The mechanism of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis and beyond. Autoimmun Rev. 2013;12(5):543-53.

6. Daniel R. Wynn: Enduring Clinical Value of Copaxone® (Glatiramer Acetate) in Multiple Sclerosis after 20 Years of Use. Mult Scler Int. 2019; 2019: 7151685.

7. Natalia V. Voge, Enrique Alvarez: Monoclonal Antibodies in Multiple Sclerosis: Present and Future. Biomedicines. 2019; 7(1): 20.

8. FDA approval：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/761053Orig1s000Lbl.pdf

9. Giovannoni G: Cladribine to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics. 2017 Oct;14(4):874-887.

10. FDA approval：https://www.drugs.com/dosage/mavenclad.html

11. Al-Salama ZT: Siponimod: First Global Approval. Drugs. 2019;79(9):1009-1015. doi: 10.1007/s40265-019-01140-x

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