Timolol治療EGFRIs引起甲溝炎
之案例討論
廖雪筠、張有邑、廖玲巧
台大醫院雲林分院藥劑部
摘要
表皮生長因子接受器抑制劑Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors (EGFRIs)的藥品已逐漸廣泛使用於治療非小細胞肺癌、轉移性大腸癌、頭頸部癌等。由於較專一的抑制表皮生長因子接受器相較於傳統化療有較少的全身性副作用及毒性，但卻會出現惱人的皮膚副作用，其中又以痤瘡樣皮疹 (acneiform eruption) 或丘疹膿疱皮疹 (papulopustular eruption)、皮膚瘙癢 (pruritus)、皮膚乾燥 (xerosis)、甲溝炎 (paronychia) 等較為常見。經由研究統計，使用EGFRIs的病患約有17.2 % 會出現甲溝炎、假化膿性肉芽腫的副作用，大約是在用藥後的2個月開始出現，並在3-4個月時達到最高峰。由於肉芽組織的形成，不僅疼痛也易流血化膿，影響患者的生活品質，副作用較嚴重的病患更可能因此中斷療程，影響標靶藥物的治療效果。本篇透過臨床案例探討以timolol治療EGFRIs引起甲溝炎副作用的療效。
關鍵字： EGFRIs、甲溝炎、timolol、paronychia、非選擇性β-blocker
壹、前言
EGFR表皮生長因子接受器為ErbB 家族中的一員，屬於酪胺酸接受器，而表皮生長因子接受器抑制劑Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors (EGFRIs)藥物主要分為兩大類藥物，第一類為monoclonal antibodies 單株抗體(mAb)又稱為大分子藥物，如 cetuximab、panitumumab。抑制細胞膜外的表皮生長因子接受器，阻斷受質EGF與EGFR受體的結合，抑制訊息傳遞。第二類為tyrosine kinase inhibitor (TKI) 又稱為小分子藥物，如gefitinib、erlotinib、lapatinib可進入細胞內部，主要用於抑制EGFR tyrosine kinase的活性，藉由阻斷EGFR的訊息傳遞，兩者皆進而抑制癌細胞的增生、分化、遷移等。根據研究統計，在大腸癌、頭頸部癌、肺癌等腫瘤細胞發現EGFR有過度表現的情形，因此使用EGFRIs標靶藥物相較於傳統化療有較高的腫瘤細胞專一性及較少的全身性副作用1。但由於EGFR廣泛的分佈在上皮組織、腺體等，出現皮膚毒性發生率更是高達60-80%2，甚至根據統計在mAb藥物cetuximab、panitumumab治療轉移性大腸癌的單一治療出現皮膚副作用更是高達80-95%3。使用EGFRIs的病患約有17.2 % 會出現甲溝炎、假化膿性肉芽腫的副作用4，大約是在用藥後的2個月開始出現，並在3-4個月時達到最高峰5。由於肉芽組織的形成，不僅疼痛也易流血化膿，影響患者的生活品質，副作用較嚴重的病患更可能因此中斷療程，影響標靶藥物的治療效果。此案例針對EGFRIs藥物引起之甲溝炎的新型治療選擇timolol的有效性作探討。
貳、病例報告
患者為41歲女性，身高151公分，體重65.4公斤，體表面積BSA 1.51m2，於2017年9月確診直腸癌，病理分期為stageⅢc，pT3N2bM0，RAS: wild type，bRAF: wild type。2017/12/20開始capecitabine/oxaliplatin (85mg/m2)療程，經8個化療療程後，2018/10/02改用bevacizumab/irinotecan/high-dose 5-FU/leucovorin（HDFL），並於2018/11/13第3個療程中加入EGFRIs藥物panitumumab (6mg/kg)，EGFRIs的療程持續至2019/05/15。
根據護理紀錄於2018/12/28第6個療程發現右腳大拇指甲溝炎，醫師開立timolol solution 0.5 %局部使用，病患每天持續於患部使用一天兩次，4-8週症狀明顯改善。而於2019年4月再度出現右手拇指及無名指，左手中指及無名指，右腳食指及無名指甲溝炎，醫師開立urea cream10% 及tetracycline ointment，並持續使用timolol solution 0.5 %治療，並於2019/04/30開立口服doxycycline 100 mg bid (表一)。藥師於2019/04/17開始追蹤病患使用timolol治療甲溝炎副作用的效果，分別於4/17、5/3、6/6、6/28紀錄病患右手無名指，左手中指甲溝炎治療情形 (圖一)。可以發現使用2週後，5/3肉芽腫有明顯縮小的情形。而病患於5/15後停用EGFRIs藥物panitumumab，轉換成oxaliplatin/HDFL療程，但還是有些微甲溝炎症狀，因此持續使用timolol治療，持續追蹤至6/28甲溝炎症狀已痊癒。
表一 病患治療EGFRIs引起甲溝炎副作用藥品紀錄及臨床症狀
圖一 使用timolol治療EGFRIs引起甲溝炎副作用追蹤情形
參、討論
至今治療EGFRIs的相關皮膚副作用尚未有明確的治療準則，但在治療前通常會根據副作用的嚴重度作分級，目前較常用於副作用的程度分級，主要可使用National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0 (NCI CTCAE v5.0)分為5個層級6 (表二)。而針對EGFRIs引起的甲溝炎副作用的治療，根據文獻指出甲溝炎原應為無菌的狀態，但它有可能因為持續的發炎而進一步地導致傷口感染7。建議從預防開始，注重保濕、防曬以及修剪指甲 (避免指甲修太短)，保持手腳的乾燥等，在Grade 1，建議使用抗菌劑浸泡 (例如，溫水稀釋後冰醋酸)，以防止感染，或是塗抹局部的抗生素、類固醇、A酸藥膏等。在Grade 2，則考慮口服的抗生素，例如: 四環黴素類抗生素，因同時有抗發炎的作用及有較好的治療效果，或是根據患部細菌的培養再決定使用抗生素類別。在Grade 3，除了上述的口服抗生素外，也可建議使用電灼、硝酸銀等消除過多的肉芽組織，或是考慮減低EGFRIs的劑量甚至停藥直到病患的甲溝炎副作用趨緩1。
表二 常見不良事件評價標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE, Version5.0)6
近幾年，臨床上也開始使用非選擇性β-blocker治療甲溝炎。最早在2008年Leaute-Labreze等人，提出使用口服propranolol治療嬰幼兒血管瘤的有效性，文獻中證實病患開始使用2mg/kg的propranolol後血管瘤逐漸縮小顏色也較為褪色，治療成功後也無復發的情形，目前已知非選擇性β-blocker的機轉為血管收縮、抑制血管內皮生長因子（VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)進而抑制血管生成、誘導細胞凋亡等作用8。然而對於表淺性的血管瘤，因不需全身性的作用，甚至是考量口服propranolol可能出現的全身副作用如影響血壓、心跳、支氣管痙攣等，2010年Suqin Guo等人嘗試使用局部非選擇性β-blocker治療嬰幼兒眼皮上毛細血管瘤(capillary hemangioma），使用timolol solution 0.5% 2滴 bid，滴在血管瘤表面並使用手指均勻塗抹，經過5週治療症狀明顯改善，證實局部非選擇性β-blocker治療血管瘤的有效性9。更在2014年Malik M和Murphy R，使用局部timolol治療化膿性肉芽腫，無不良反應效果良好，驗證治療化膿性肉芽腫的療效10。在2018年Xavier Cubiró等人，追蹤局部timolol gel 0.5% bid治療10名病患使用capacitapine或EGFRIs藥物後引起的甲溝炎、肉芽腫副作用有效性，持續治療一個月後，從結果可看到共有9名病患在使用一個月後有完整的反應(定義: 病變消失、無疼痛感或流血)，1名病患則只有部分的反應(定義:只有其中一項有改善)，且在後續1-8個月的追蹤皆無明顯副作用的產生，因此證實timolol治療EGFRIs引起甲溝炎症狀，其有效性、安全性及耐受性皆有良好的臨床反應11。專有名詞縮寫說明如表三。
表三 專有名詞縮寫說明
肆、總結
根據本案例追蹤情形，針對timolol solution 0.5%治療EGFRIs引起甲溝炎副作用，目前仍屬於藥品仿單標示外使用(off-label use)，健保不給付，開立時需自費。而其治療的有效性目前部分文獻是可證實的，但尚需大型的臨床試驗來更加確認此研究結果，並提供相關最佳劑量和治療持續時間的詳細資訊。對於未來治療EGFRIs引起的甲溝炎副作用，timolol是可考慮的另一選擇。
Topical timolol in the treatment of EGFRIs induced paronychia: A case report
Hsueh-Yun Liao, Yu-Yi Chang, Lin-Chu Liao
Department of Pharmacy, National Taiwan University Hospital Yun-Lin Branch
Abstract
Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors (EGFRIs) are increasingly being used for treating non-small cell lung cancer (NSCLC), colorectal cancer, squamous-cell carcinoma of the head and neck. Systematic side effects of EGFRIs are fewer and not hematologic, in contrast to conventional chemotherapy. However, EGFRIs are commonly inducing dermatologic side effects, such as acneiform eruption, papulopustular eruption, pruritus, xerosis, paronychia. Especially, nail changes (paronychia and pyogenicgranuloma-like lesions ) are reported incidence of 17.2% in a recent meta-analysis which develops usually within 2 months and the intensity keeps intensifying till 3-4 months after treatment. These nail changes can cause significant discomfort for patients as well as interfering with normal activities of daily life due to nail dysfunction. Some patients with severe or life-threatening dermatologic side effects, dose reduction or cessation of cancer therapies is often necessary which may impact the course of treatment. In this case, we discuss topical timolol in the treatment of EGFRIs induced paronychia.
參考資料：
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5. Janette Beech,Theodora Germetaki,Mary Judge,et al:Management and grading of EGFR inhibitor-induced cutaneous toxicity. Future Oncol 2018;14(24):2531–41.
6. National Cancer Institute ,Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES,2017
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11. Xavier Cubiró, MD; Sergi Planas-Ciudad, MD; Mª Pilar Garcia-Muret, MD, PhD, et al: Topical Timolol for Paronychia and Pseudopyogenic Granuloma in Patients Treated With Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors and Capecitabine. JAMA Dermatol 2018;154(1):99-100.
通訊作者：廖雪筠／通訊地址：雲林縣斗六市雲林路二段579號藥劑部
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