情緒穩定劑引起落髮之案例報告與討論
呂美韻1、郭貽芳1、鄭淑文1、李國平2
1衛生福利部桃園療養院藥劑科、2衛生福利部桃園療養院兒童精神科
摘要
服用情緒穩定劑常會有落髮的不良反應發生，如lithium (12%)、valproate(6-24%)、carbamazepine(0.3-6%)、lamotrigine(0.1-1%)等，雖然落髮沒有致命危險且在停藥或減低劑量後可改善，但卻會影響病人外觀而造成用藥配合度變差，進而導致疾病復發及住院風險增加，提高整體醫療成本，後續效應不容小覷。本案例報導一位27歲女性，疑似服用lithium治療雙相情緒障礙症導致落髮副作用，而出現用藥配合度問題，隨後分別換藥成carbamazepine及valproate，但落髮情形仍相繼發生，改用lamotrigine並搭配2% minoxidil外用液及口服避孕藥六個月後落髮改善。本文藉由評估藥物不良反應相關性，並以文獻回顧探討情緒穩定劑導致落髮副作用之處置方式，提供國內精神醫療照護人員參考並留意用藥配合度問題。
關鍵字： 落髮、情緒穩定劑、用藥配合度、alopecia、mood stabilizers、medication adherence
壹、前言
情緒穩定劑(mood stabilizers)通常泛指用於治療雙相情緒障礙症(bipolar disorder)的藥品，常用的有lithium、valproate及carbamazepine等。雙相情緒障礙症是一種需長時間治療的疾病，但根據統計，有三分之二的病人並未接受適當治療，其中有高達50%是因無法忍受藥物副作用，可見病人的長期治療配合度是穩定病情最重要的因素1。
落髮(hair loss/ alopecia)是臨床上常見的問題，雖然沒有致命危險，但卻會影響一個人的外觀和社交，進而造成生活上的困擾。正常頭皮的毛囊約有90%處在生長期，其餘大多為休止期，僅有少數為衰退期。決定毛囊各期的開始時間及停止時間是一個複雜的過程，需要多種蛋白質參與調控(如Bmp2、Bmp4、Dkk1、Sfrp4、follistatin、WNT、Wnt/β-catenin及TGF-β等)2。每天會有40至100根的頭髮自然掉落，當毛囊受到破壞或刺激干擾，則會導致毛髮生長異常，影響肉眼所見的毛髮型態3。
情緒穩定劑是常見的落髮誘導劑，其導致落髮的機轉仍未明確，但會使生長中的毛囊提早進入休止狀態而造成休止期落髮(telogen effluvium)，一般在開始服藥後數月(2-6個月)才會發生且停藥後頭髮可再生3。目前針對藥物引起的落髮仍無證據充足的特定治療方式4，通常導致落髮的情形在停藥或減低劑量後可改善，但臨床上若雙相情緒障礙症病人對某藥物的治療效果良好，醫療人員通常不會任意更改藥品或是減低劑量，除非病情發生變化或出現無法忍受且危及生命之副作用。也因此，將可能造成病人用藥配合度變差，最終疾病復發、增加住院治療及自殺風險，進而提高整體醫療成本3,5,6，其後續影響不容忽視。本文藉由疑似情緒穩定劑引起落髮之案例報告及文獻參查，供國內精神醫療照護人員參考。
貳、案例介紹
一位27歲女性病人，診斷為雙相情緒障礙症，未有其他特殊病史。2018年4月11日，因活動力旺盛、干擾行為、睡眠需求減少及高漲情緒等躁症情形至本院辦理住院(住院期間用藥紀錄如表一)。入院後醫師續用原門診藥品(lithium及quetiapine)給予治療，但個案表示先前因掉髮與髮旋處髮量減少變薄而至皮膚科就診，皮膚科醫師稱是lithium所致，因此個案對lithium有所顧忌，希望醫師能調換用藥。
表一 住院期間用藥紀錄
回顧此個案用藥歷程(如圖一)，16歲起至本院門診就診，2010年1月因出現急性精神狀態而首次住院，隨即開始服用lithium (600mg/day)及quetiapine(400mg/day)，期間lithium血中濃度監測結果皆在建議治療範圍內，病情控制良好。2011年7月於門診向醫師表示原頭髮豐厚，近日有感頭髮變細、變薄且落髮量增多，醫師告知服藥可能的風險與效益後，個案同意續用藥物。但隨後lithium血中濃度監測結果顯示偏低，因考慮仍有使用情緒穩定劑的需求，2012年1月安排HLA-B*1502基因檢測，結果顯示為陰性，經討論決議將lithium更換為carbamazepine (600mg/day)，但個案並未規則服藥且表明期待不服藥。2012年4月追蹤發現個案情緒尚穩、落髮情形有改善。2012年5月，個案躁症復發就醫，經多次藥物調整後開始規律服用carbamazepine (300-400mg/day)，但同年9月又向醫師抱怨掉髮狀況，醫師再次強調規律服藥對於控制病情之重要性，但個案隨後不規則回診並多次住院治療。2016年8月，症狀復發入住急診，接受carbamazepine (400mg/day)及quetiapine (600mg/day)治療，但因出現口腔潰瘍情形而停用carbamazepine，同年11月起復用lithium控制症狀，但時常不規則服用。
圖一 歷年主要用藥時序圖與血中濃度數值
直至此次入院，醫師續用lithium及quetiapine給予治療，但考量個案治療意願，在醫病溝通後於2018年4月20日將lithium停用，改用valproate 800mg/day，並告知此藥亦有落髮風險，同時衛教營養建議及頭髮護理，隨後因病情變化逐漸加入lamotrigine。6月28日因病人情緒低落、活動不佳且手抖和掉髮嚴重，故轉換valproate成mirtazapine以改善上述問題。7月13日出院前夕，觀察個案仍有掉髮情形，鼓勵補充鋅和硒，隨後辦理出院改由門診追蹤。個案出院後因落髮及青春痘問題分別至皮膚科及婦產科就診，並使用含2% minoxidil之生髮水及口服避孕藥(estradiol valerate 2 mg∕medroxyprogesterone acetate 10mg)，半年後落髮有明顯改善，目前規律服用lamotrigine 200mg/day及quetiapine 800mg/day，未再反應落髮副作用(lithium、carbamazepine及valproate之不良反應相關性評估如表二)。
表二 藥物不良反應相關性評估-Naranjo Score評估表
參、討論
根據2018年加拿大情緒和焦慮治療網絡(Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, lCANMAT)及國際雙相障礙學會(International Society for Bipolar Disorders, ISBD)所提出的雙相情緒障礙症治療指引7，情緒穩定劑及抗精神病藥(antipsychotic drugs)是治療主要用藥，醫師會依病人用藥史、疾病情形、耐受性及治療意願等個別化調整用藥，通常治療急性症狀有效的藥品會續用於維持期以預防復發(抗憂鬱劑除外)。
目前常用的情緒穩定劑幾乎都有導致落髮的不良反應報告，如lithium(12%)、valproate(6-24%)、carbamazepine(0.3-6%)、lamotrigine(0.1-1%)3,8等，此類落髮型態通常是瀰漫性(均勻廣泛、沒有特定形狀)且非瘢痕性(毛囊未被破壞)的休止期落髮，會使生長中的毛囊提早進入休止狀態，導致頭髮生長提早中斷，其中又以女性較常見。通常在開始使用藥物後2至6個月才會出現明顯的落髮，而在停藥3個月後，落髮情形會逐漸改善。其他可能導致休止期落髮的藥物尚有抗憂鬱劑(fluoxetine、sertraline及三環抗憂鬱劑)、抗凝血劑(dalteparin、warfarin)、心血管用藥(metoprolol、propranolol、captopril、amiodarone)、retinoids、isoniazide、indinavir、口服避孕藥、抗甲狀腺藥物(propylthiouracil)等3,9。
臨床上若發現疑似藥物引起之休止期落髮案例時，建議應先掌握以下資訊：一、蒐集客觀數據，包括開始明顯落髮的時間、頭髮密度、落髮模式(利用拉髮測試(hair-pull test)或皮膚鏡檢視頭髮和頭皮)、是否有發炎症狀、健康狀況與用藥史、營養攝取情形、精神社交狀況、頭髮護理方式、家族史及雄性素是否過量(女性)。二、評估是否有其他誘導落髮的因素9,10。代謝或生理狀況改變亦可能會影響毛囊的生理時鐘，促使大量毛囊不正常地同時進入休止期，應謹慎評估落髮前3個月可能的誘發因素。導致休止期落髮的因素除藥物之外，尚有鐵離子缺乏、貧血、甲狀腺異常、分娩、高熱、不適當的飲食、女性婦科問題、接觸有毒物質、慢性腎病、免疫疾病等。當掉髮開始時間與藥物使用時間比對符合且排除其他可能導致落髮的原因時，若要確診為藥物所致休止期落髮，必須再證實停藥至少3個月後不良反應有改善，且之後再重新使用會出現相同不良反應，然而有違醫學倫理致使臨床上確診不易9。
本文案例共使用過4種情緒穩定劑，在首次發生疑似lithium所致落髮時，當下是否有其他可能導致落髮的因素不得而知，但在停藥數月後，追蹤發現落髮有改善；之後症狀復發而重新開始服用lithium，明顯落髮情形又再次出現，故推測應為lithium所致，且皮膚科醫師亦有相同判讀。理論上，因lithium可能造成甲狀腺功能異常，當落髮發生時務必先評估甲狀腺功能並視情況予以治療改善9，若甲狀腺功能恢復，異常落髮情形通常可逆轉，但此個案當下並未有相關檢驗數據。儘管lithium為治療雙相情緒障礙症的第一線治療用藥7且醫師已充分說明服藥的風險與效益，落髮副作用卻已在個案心頭蒙上一層陰影，並開始出現用藥配合度問題。隨後改用carbamazepine治療，但約4個月後，個案又向醫師反應異常落髮情形，雖出現症狀的時間與藥物所致休止期落髮相吻合，但資訊不足以確立此藥物不良反應之相關性，隨後病人不規則服藥情形又再次出現。此次入院經醫病溝通後將原lithium改為valproate，2個月後掉髮依舊，但在醫師停用valproate後，個案陸續使用生髮水和口服避孕藥，種種變因累加，難以後續判讀不良反應相關性。隨後服用lamotrigine，雖同時併用亦可能導致落髮的propranolol9及quetiapine11，但個案落髮情形相較於使用lithium時已改善許多。回顧個案整體用藥歷程可以發現藥物副作用是造成病人用藥配合度變差的一個重要因子，當病人反應落髮副作用時，醫療人員應積極介入評估與溝通，嘗試了解為何病人不規律服藥並加強衛教，讓病人及其家屬充分認知治療效益與可能存在的風險，透過醫病共享決策，結合醫學最佳證據、病人價值觀與臨床實際狀況，擬定對病人最佳的治療計畫，或可避免一連串因未規律服藥而復發住院的憾事6。
目前報導藥物引起休止期落髮的文獻證據大多來自於案例報告，但通常未能適當解釋落髮的特性及排除其他可能的因素，且部分精神科病人因病情發展，可能會疏於外觀打理而未抱怨掉髮，因此實際藥物所致落髮發生率可能較文獻高出許多；再加上其他變因，如體內鋅或銅濃度、藥物血中濃度、病人同時使用多種可疑藥物等，致使資料彙整不易而無法進一步探討。針對藥物所致落髮之治療，目前仍未有證據充足的特定建議3,9。通常停藥或減低劑量後掉髮可逆轉，在治療前應提醒病人可能會有掉髮情形發生但為暫時的，以消除病人害怕變成永久性禿髮的疑慮。另加強衛教頭髮護理方式(使用軟梳子、溫和洗髮精、避免染燙)或可改善。至於是否開立微量元素補充品(銅、鋅)或使用minoxidil，現今仍未能充分被證實可有效改善情緒穩定劑所致掉髮，若是掉髮持續或是造成心靈壓力，可考慮使用假髮或髮片3,5。
肆、結論
使用情緒穩定劑導致落髮副作用於今日並非罕見，但後續衍生的用藥配合度問題卻值得重新省思，因掉髮雖非危及生命的嚴重藥物不良反應，但卻可能是導致病人不規則服藥的主因，若疾病復發，屆時需耗費更多醫療成本來控制病情。因此，當病人面對會導致掉髮的藥品有效，但無其他更適合的藥品可替換時，臨床醫療人員應與病人討論繼續使用與停藥或減低劑量的效益與風險，將病人掉髮嚴重度、情緒影響及精神狀況一併列入考量，做好醫病溝通，擬定進一步治療計畫。
Mood Stabilizers Induce Alopecia: A Case Report and Discussion
Mei-Yun Lu1, Yi-Fang Kuo1, Shu-Wen Cheng1, Kuo-Ping Li2
1Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric
Center, Ministry of Health and Welfare
2Department of Child Psychiatry, Taoyuan
Psychiatric Center, Ministry of Health and
Welfare
Abstract
Alopecia (hair loss) is a common side effect in patients managed on mood stabilizers, such as lithium(12%), valproate(6-24%), carbamazepine(0.3-6%) and lamotrigine(0.1-1%). Although alopecia is not life-threatening and usually reversible when the medicine is discontinued or the dosage is reduced, it will affect patient’s appearance causing poor medication adherence that leads to increase in the risks of relapse, recurrence, hospitalization and overall medical cost. In this case report, we present a 27-year-old woman with a history of bipolar disorder who developed hair loss after lithium administration. The hair loss led to medication nonadherence and still occurred after changing from lithium to carbamazapine or valproate. Subsequently, the hair loss was improved after the woman changed to use lamotrigine, 2% minoxidil topical solution and oral contraceptives for about 6 months. We present this case report to remind clinical staff to keep monitoring the side effects and medication adherence during therapy cycle through literature review on the management of hair loss caused by mood stabilizers and studying the correlations between the causes of hair loss and use of mood stabilizers.
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