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Vol. 37 No.1
Mar. 31 2021
中華民國一一○年三月卅一日出版

Esketamine:困難型憂鬱症輔助治療
新選擇

 

李欣雅1、劉建宏2、侯如容2
1高雄市立凱旋醫院藥劑科、2高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部

摘要

在精神科的急診室,自殺行為是一種常見的就醫問題。然而,目前還沒有藥物核准用於病人即將發生的自殺事件。現在可使用的藥物包含抗憂鬱劑,用於治療憂鬱並且可能可以降低長期性的自殺風險。而對於困難型治療的憂鬱症患者,最有效的是住院接受治療,住院治療即是在一個安全的空間下減少其精神問題。Esketamine為美國食品藥物管理署(The US Food and Drug Administration,FDA)於2019年3月核准以鼻噴劑方式用於治療重度、困難型的憂鬱症,預期能為困難型憂鬱症藥物治療提供另一新選擇,而目前在台灣尚未上市。因此,本文的目的主要是要探討esketamine用於治療困難型憂鬱症之藥理學、藥物動力學、臨床效果比較、使用劑量及副作用。而臨床試驗結果顯示效果與劑量是具有相關性的,劑量越高(esketamine 84mg)對於抗憂鬱效果越顯著。目前最常見的副作用是噁心、嘔吐、解離作用、味覺異常及頭痛。另外,初期使用時必須小心監測血壓,而esketamine最令人擔心的風險仍然是濫用問題,對於此項管制藥品的使用及管理仍是未來必須持續關注的部分。

關鍵字: 困難型憂鬱症、Esketamine、Treatment-Resistant Depression (TRD)

壹、前言

自殺這個議題是目前全球共有的公共衛生問題。2018年研究調查,在低收入國家中,青少年非致死性自殺行為高達17%1。在每個國家中,甚至歐洲,社經地位低確實是導致自殺的危險因子。很明確的是,現階段對於自殺的預防及管理仍然是不足的,因此,具有有效、快速及具有經濟效益的管理方法及工具仍然是最必需及急迫的。

在精神科的急診室,自殺行為是一種常見的就醫問題2。然而,目前還沒有藥物核准用於病人即將發生的自殺事件。現在可使用的藥物包含抗憂鬱劑,用於治療憂鬱並且可能可以降低長期性的自殺風險。但是「自殺意念」是一個重度憂鬱症患者自殺的預測因子,但是抗憂鬱劑可能沒有辦法具有治療效果3。其他治療方式如clozapine、鋰鹽及認知行為治療等對於長期性的自殺風險降低的效果仍然很有限。電痙攣療法則可提供對於「自殺意念」最快的緩解效果,但是不易操作、可能的副作用、未知的機轉等會限制其使用的人數4

目前對於具有急性自殺意念或困難型治療的憂鬱症患者,最有效的是住院接受治療,住院治療即是在一個安全的空間下減少其精神問題,使其在安全的環境下緩解壓力。Esketamine為美國食品藥物管理局(The US Food and Drug Administration,FDA)於2019年3月核准以鼻噴劑方式用於輔助口服抗憂鬱劑治療重度、困難型憂鬱症,預期能為困難型憂鬱症藥物治療提供另一新選擇,而目前在台灣尚未上市。因此,本文的目的主要是要探討esketamine用於治療困難型憂鬱症之藥理學、藥物動力學、臨床效果比較、使用劑量及副作用。

貳、 Esketamine藥理作用及藥物動力學

關於情緒疾病的病理生理學研究顯示,麩胺酸(glutamate)傳遞異常伴隨著神經迴路的組織病理學改變而可能導致情緒行為的變化,也因此得知麩胺酸受體的作用與治療憂鬱症有關。某些研究則發現ketamine的抗憂鬱效果是來自於其拮抗N-methyl- D-aspartate(NMDA)受體所導致5

目前ketamine使用途徑,研究有靜脈、皮下、肌肉、鼻腔吸入及口服的方式,但是未能預期的腸胃道吸收功能及較低的生體口用率會限制口服使用的途徑,而由於ketamine較具有脂溶性,靜脈注射後會於幾分鐘內迅速在中樞神經達到較高的血中濃度;另外,ketamine的抗憂鬱作用也是以靜脈注射方式才較具有效果,也因此使得門診病人回家使用被受到限制6

Ketamine為1:1的左旋/右旋(S/R-ketamine)的消旋混合物,而Esketamine就是左旋的ketamine(S-ketamine),相較於R-ketamine,esketamine對於NMDA受體具有高四倍的親和性,也就是後來僅選擇esketamine發展為鼻噴劑的原因。目前esketamine鼻噴劑型已在美國上市,被以第三級管制藥品列管中,以避免被濫用及用於娛樂用途。

Esketamine鼻噴劑7在投予後的生體可用率為48%,大約20~40分鐘會到達最高血中濃度,由於是使用鼻噴劑,所以不會有首渡代謝的效應,蛋白結合率為43%~45%。在代謝部份,主要經由CYP450酵素的CYP2B6及CYP3A4代謝,代謝產物為noresketamine,代謝產物又會被羥基化及葡萄糖醛酸化而被排除。Esketamine鼻噴劑與CYP酵素代謝途徑亦沒有顯著性的藥物與藥物交互作用被報導;但要小心併用中樞神經抑制劑,可能會增加鎮靜作用以及併用中樞神經興奮劑、單氧化酶抑制劑則可能會升高血壓。排除半衰期呈二相化(biphasic),血中濃度會在第2~4小時迅速下降,排除半衰期大約是第7~12小時。

目前並沒有針對肝腎功能不佳者使用esketamine鼻噴劑的臨床試驗,產品訊息裡7提到對於肝腎功能不良及體重差異性皆不需要改變劑量,但是中度肝功能異常使用esketamine鼻噴劑可能會有較高的體內累積劑量,因此,肝功能異常仍須小心使用。

參、Esketamine臨床療效及藥物副作用

Esketamine鼻噴劑重要的臨床試驗如表一。評估esketamine的治療效果是以孟艾氏憂鬱量表(Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale,MADRS)的分數為評估指標,孟艾氏憂鬱量表是一份具有10項問題的量表,每個題目分數為0-6分,量表中考量觀察到抑鬱、抑鬱主訴、注意力集中困難、自殺意念、失眠情形、懶散狀態及食慾改變等因素8。MADRS分數落於0至60分之間。MADRS分數越高,代表可能會具有越嚴重的憂鬱情緒。診斷為「嚴重」憂鬱症,MADRS分數為≧35分;診斷為「中度」憂鬱症,MADRS分數則落於20至34分間;診斷為「輕度」憂鬱症,MADRS分數則落於7至19分間。

表一 esketamine(ESK)之重要臨床試驗治療效果比較

Canuso et al.9及Daly et al.10分別執行的是第二期的臨床試驗,Canuso et al.9比較兩組受試者使用安慰劑及esketamine鼻噴劑84mg,藥物連續投予兩週,參與研究者可以持續服用目前所吃的抗憂鬱劑。結果發現,在使用後第4小時MADRS分數與基準線比較起來分別降低了9.1與13.4分,esketamine鼻噴劑比安慰劑多降低5.3分,結果是具有統計上的明顯差異性(p=0.002)。而在Daly et al.10研究中則比較了3種不同劑量與安慰劑間在MADRS分數改變程度,結果發現相較於安慰劑,使用esketamine 28mg、esketamine 56mg和esketamine 84mg在研究第8天,也就是研究終點,分別降低5、7.6及10.5分,結果皆具有統計上的明顯差異性,從研究結果可以知道效果與劑量是具有相關的,劑量越高對於抗憂鬱的效果是越顯著;以較低劑量給予時具有持續超過兩個月的作用。

Fedgchin et al.11、Popova et al.12、Ochs-ross et al.13則分別進行第三期的臨床試驗,Fedgchin et al.11及Popova et al.12收納的受試者年齡範圍為18到65歲;Ochs-ross et al.13則是收納65歲的老人家為受試者,研究第28天為研究終點。在這三個臨床試驗中,也是呈現使用劑量大(如esketamine 84mg)較能降低MADRS分數。但值得注意的是,在劑量比較低的組別研究結果呈現統計上不顯著。而相關於esketamine一系列的研究中,其中在Daly et al.10研究中使用esketamine 28mg及Fedgchin et al.11研究中使用56mg與安慰劑之主要效果比較,皆不具有統計上的顯著差異性,因此,相較於高劑量的使用(如esketamine 84mg),低劑量組別比較沒有辦法證實具有抗憂鬱作用。目前最常見的副作用有解離作用(31.4%)、味覺異常、頭痛、嘔吐、頭暈及噁心會與劑量增加有相關性。

使用esketamine鼻噴劑所建議的劑量如表二。劑量的給予,第一個月的劑量是屬於誘導期的劑量,接下來則是維持期的劑量,如果使用者無法忍受84mg的高劑量,也可以將劑量維持在56mg。由於噁心及嘔吐可能在剛給藥後兩小時發生,建議給藥前兩小時避免飲食及喝飲料。

表二 esketamine鼻噴劑的劑量表

肆、Esketamine之可能風險

Esketamine最令人擔心的風險仍然是被濫用問題。由於ketamine目前仍然是台灣被濫用前三名的娛樂性物質,濫用ketamine的個案可能也會被esketamine的快速解離作用所吸引,因此,對於esketamine被轉售或是被濫用處方藥物仍然是未來使用此藥物必須要小心及關注的部分。

另外,使用esketamine鼻噴劑可能會導致短暫性的血壓增高,有時候甚至會增加40mmHg,血壓上升的高峰期則是會出現在給藥後的40分鐘時,所以在投予藥物初期,給藥的至少前兩個小時,處方醫師必須要嚴密監測血壓7

伍、結論

Esketamine為FDA於2019年3月核准以鼻噴劑方式用於治療重度、困難型治療的憂鬱症,其可能為困難型憂鬱症藥物治療提供另一新選擇,而目前在台灣尚未上市。臨床試驗結果顯示效果與劑量是具有相關的,劑量越高(esketamine 84mg)對於抗憂鬱的效果是越顯著,但也有部份的研究結果沒有辦法證實具有抗憂鬱作用。目前最常見的副作用是噁心、嘔吐、解離作用、味覺異常及頭痛。另外,初期使用時必須小心監測血壓,而esketamine最令人擔心的風險仍然是濫用問題,對於此項管制藥品的使用及管理仍是未來必須持續關注的部分。

 

Esketamine: A New Class for the Treatment-Resistant Depression

 

Hsin-Ya Lee1, Chien-Hung Liu2, Ju-Jung Hou2
1Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal Kai-Syuan Psychiatric Hospital
2Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Chung-Ho Hospital

Abstract

Suicidal behavior is a common problem in a psychiatric emergency room. However, at present, no medications have been approved for the treatment of patients at imminent risk for suicide. Antidepressants, prescribed for depression, can reduce long-term suicide risk. The most useful treatment for suicide is to enter the healthcare system, where patients can reduce severe psychological distress under a safer space. Esketamine is the first medication for treatment-resistant depression (TRD) approved by the US Food and Drug Administration, FDA, in March, 2019, but is still not approved by Taiwan FDA. Thus, the purpose of this study is to introduce the pharmacology, pharmacokinetics, clinical trials, and adverse reactions of esketamine. The results of clinical trials show that antidepressant effect of intranasal esketamine adjunctive to oral antidepressant therapy was rapid in onset and dose related. The most common adverse reactions were nausea, dissociation, unpleasant taste and headache. Moreover, esketamine may transiently increase blood pressure. A major safety concern is esketamine’s abuse potential, and the use of esketamine should be monitored severely.

參考資料:

1. Uddin R, Burton NW, Maple M, et al.: Suicidal ideation, suicide planning, and suicide attempts among adolescents in 59 low-income and middle-income countries: a population-based study. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3:223-33.

2. Lengvenyte A, Olie E, Courtet P: Suicide Has Many Faces, So Does Ketamine: a Narrative Review on Ketamine's Antisuicidal Actions. Curr Psychiatry Rep. 2019;21:132.

3. Lopez-Castroman J, Jaussent I, Gorwood P, et al.: Suicidal Depressed Patients Respond Less Well to Antidepressants in the Short Term. Depress Anxiety. 2016;33:483-94.

4. Andrade C, Arumugham SS, Thirthalli J: Adverse Effects of Electroconvulsive Therapy. Psychiatr Clin North Am. 2016;39:513-30.

5. Salvadore G, Singh JB: Ketamine as a fast acting antidepressant: current knowledge and open questions. CNS Neurosci Ther. 2013;19:428-36.

6. Ritter P, Findeis H, Bauer M: Ketamine in the Treatment of Depressive Episodes. Pharmacopsychiatry. 2019.

7. SpravatoTM (esketamine) prescribing information. Titusville, New Jersey, 08560: Janssen Pharmaceuticals I; 2019.

8. Montgomery SA, Asberg M: A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-9.

9. Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al.: Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine for the Rapid Reduction of Symptoms of Depression and Suicidality in Patients at Imminent Risk for Suicide: Results of a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Am J Psychiatry. 2018;175:620-30.

10. Daly EJ, Singh JB, Fedgchin M, et al.: Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2018;75:139-48.

11. Fedgchin M, Trivedi M, Daly EJ, et al.: Efficacy and Safety of Fixed-Dose Esketamine Nasal Spray Combined With a New Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Study (TRANSFORM-1). Int J Neuropsychopharmacol. 2019;22:616-30.

12. Popova V, Daly EJ, Trivedi M, et al.: Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray Combined With a Newly Initiated Oral Antidepressant in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Double-Blind Active-Controlled Study. Am J Psychiatry. 2019;176:428-38.

13. Ochs-Ross R, Daly EJ, Zhang Y, et al.: Efficacy and Safety of Esketamine Nasal Spray Plus an Oral Antidepressant in Elderly Patients With Treatment-Resistant Depression-TRANSFORM-3. Am J Geriatr Psychiatry. 2019.

 

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