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Vol. 37 No.1
Mar. 31 2021
中華民國一一○年三月卅一日出版

流感治療新利器

 

蔡憶萱、楊璦瑜
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部

摘要

流感是季節性的呼吸道急性病毒感染。它的症狀是發燒、頭痛、肌痛、疲勞和伴有呼吸道疾病的表現。罹患流感後,立即使用抗病毒藥治療可降低流感的嚴重程度和併發症的發生率;尤其在併發症高風險的病人,建議使用抗病毒藥物治療流感。常用的抗病毒藥屬於神經胺酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitor),包括oseltamivir、zanamivir及peramivir。Cap依賴型核酸內切酶抑制劑(cap-dependent endonuclease inhibitor)baloxavir marboxil為新型抗病毒藥,能更有效降低流感病毒量及縮短症狀時間。於2018年10月由FDA核准用於治療12歲以上有急性流感症狀不超過48小時的流感患者,且只需口服一劑,可作為流感藥物治療的新選擇。

關鍵字: baloxavir marboxil、endonuclease inhibitor、oseltamivir、xofluza

壹、前言

流感(influenza)為急性呼吸道疾病,由A或B型流感病毒所引起,好發於秋冬,易造成季節性流行。潛伏期通常為1-4天,平均是2天。主要傳染途徑為感染者咳嗽或打噴嚏時的飛沫傳染。典型的臨床症狀包括發燒、頭痛、肌肉痠痛、疲倦,並伴隨呼吸道疾病的表現,例如乾咳、喉嚨痛和流鼻涕等不適症狀。

單純性流感通常會在兩到五天內逐漸好轉。然而在有嚴重疾病(需要住院或有明顯下呼吸道感染的病人)或有高併發症風險的病人應接受抗病毒治療。高併發症風險族群包括1:≧65歲以上的老人、孕婦或產後兩週內的婦女、在長期照顧機構的住民、肥胖者(美國疾病管制中心Centers for Disease Control and Prevention訂為BMI≧401,台灣疾病管制署訂為BMI≧302)、具慢性疾病(免疫功能低下、慢性肺病、慢性心臟病、慢性腎臟病者)、正在使用免疫抑制劑的病人。

目前使用於治療流感之抗病毒藥,以神經胺酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitor)為主,其機轉為抑制neuraminidase而阻止病毒自感染細胞釋出3,此類藥品包括oseltamivir(tamiflu®)、zanamivir(relenza®)及peramivir(rapiacta®)。Baloxavir marboxil(xofluza®)是另一個治療流感的新選擇,其為新型cap依賴型核酸內切酶抑制劑(cap-dependent endonuclease inhibitor),藉由抑制endonuclease來阻斷病毒複製。於2018年10月由美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration;FDA)核准及在2019年8月取得台灣衛生福利部食品藥物管理署許可,用於治療12歲以上有急性流感(acute uncomplicated influenza)症狀不超過48小時的A型與B型流感患者4。研究已證實baloxavir可有效降低病毒量及縮短流感症狀時間,且無嚴重不良副作用,可望為流感治療帶來新契機。

貳、 作用機轉與簡介

新型cap依賴型核酸內切酶抑制劑baloxavir marboxil是前驅藥,服用後會在體內水解成有效成份baloxavir acid,抑制聚合酶酸性蛋白質(polymerase acidic protein;PA)的核酸內切酶活性,該核酸內切酶是病毒基因轉錄所需的特異性酶。病毒mRNA辨識出宿主的RNA後通過一種cap-snatching機制,由PA的核酸內切酶從5’-cap上切割產生引子(primer)然後將此用於病毒mRNA的合成。產生這種必需引子的酶稱為cap依賴型核酸內切酶(cap-dependent endonuclease),通過抑制這種酶,baloxavir能夠阻斷病毒mRNA的合成,以達到抑制病毒的複製4

由於baloxavir的半衰期長達79.1小時,因此療程只需一次,口服一劑。劑量則依患者體重決定,體重40公斤至79公斤,單一劑量40mg;體重≧80公斤,單一劑量80mg 3。此外,baloxavir會與多價陽離子螯合,應避免與乳製品、鈣強化飲料、制酸劑、含鈣、鋁、鎂或鐵的藥物併用4。Baloxavir 與神經胺酸酶抑制劑皆核准用於A型與B型流感病毒,藥品使用途徑、劑量及療程、常見副作用、在特殊族群的建議劑量等比較詳見表一。

表一 治療流感之抗病毒藥1, 5-9

參、臨床研究結果10,11

支持baloxavir marboxil上市的第三期臨床試驗為「CAPSTONE-1」(Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents)。發表CAPSTONE-1研究結果的論文中,同時發布在CAPSTONE-1開始前的baloxavir的第二期劑量範圍研究(dose-ranging trial)。兩者皆為隨機雙盲對照研究,第二期為單劑量10、20、40mg的baloxavir與安慰劑對照的劑量範圍試驗(dose-ranging trial),僅收納20-64歲有急性流感的日本成人10

第三期的CAPSTONE-1研究收納對象為在美國和日本患有類流感症狀(influenza-like illness,研究定義為腋溫≧38.0℃的發燒病人,同時具有至少一種全身症狀或中等程度以上的呼吸道症狀),症狀不超過48小時的12-64歲患者。排除懷孕、體重<40kg、有潛在疾病及住院者。其中以2:2:1的比例將20-64歲的患者隨機分配到(1)口服一劑baloxavir(體重<80kg給予40mg,≧80kg給予80mg)或(2)oseltamivir 75mg每天兩次或(3)安慰劑,三組療程皆為5天。另以2:1的比例隨機分配12-19歲的患者服用baloxavir或安慰劑(僅在第1天)。依照七種流感症狀(咳嗽、喉嚨痛、頭痛、鼻塞、發燒或發冷、肌肉或關節疼痛及疲倦)的嚴重程度來評分(0表無症狀,1輕度,2中度,3重度),第1-9天每天評估兩次,第10-14天則每天一次10

第二、三期兩個研究的主要療效終點皆為緩解流感症狀的時間。第二期臨床研究顯示10、20、40mg皆顯著改善流感症狀的時間,且與安慰劑相比可顯著降低病毒量。研究中未發生需要停藥的不良反應,也沒有其他嚴重不良反應發生10

第三期試驗結果表明baloxavir在症狀緩解時間,與安慰劑相比達顯著差異,但與oseltamivir組別無差異。Baloxavir對於減少病毒的負載(viral load)顯著優於安慰劑與oseltamivir。開始治療一天後,baloxavir、oseltamivir、安慰劑與基線相比,分別下降4.8、2.8和1.3 log10 TCID50/mL(TCID50:50% tissue-culture infective dose)10

在不良反應事件方面多為輕微,具良好耐受性,最常見的為腹瀉、支氣管炎、鼻咽炎、頭痛和噁心,發生率皆低於5%。有發生二件嚴重不良反應(嵌塞性腹股溝疝氣和無菌性腦膜炎),但與試驗藥物無相關性。研究結果證實單劑的baloxavir在緩解流感症狀的效果優於安慰劑,且未有明顯的安全問題,可作為臨床上的選擇之一。CAPSTONE-1研究結果與不良反應比較詳見表二10

表二 Baloxavir的研究結果與不良反應10

CAPSTONE-1研究收案對象排除有潛在疾病者,而另一個「CAPSTONE-2」(Phase 3 Trial of Baloxavir Marboxil in High-Risk Influenza Patients)11,則以容易發生流感併發症的高風險族群為研究對象。CAPSTONE-2研究納入標準為12歲以上,有發燒及出現流感症狀不超過48小時者,且符合至少一項美國CDC定義的高風險因子(在長照機構的住民、免疫功能不全、≧65歲者、病態肥胖、有神經和神經發育疾病、心臟疾患、血液或內分泌疾病等共病)。其中比例最高的危險因子是哮喘或慢性肺病(39.2%),其次是年齡≧65歲(27.4%)11

研究將病人隨機分配到(1)口服baloxavir(體重<80kg給予40mg;≧80kg給予80mg)或(2) oseltamivir 75mg,每天兩次或(3)安慰劑。主要試驗終點為改善流感症狀的時間,次要試驗終點包括鼻咽病毒檢測,抗生素治療和流感相關併發症11

研究結果顯示(1) baloxavir與安慰劑相比,顯著縮短流感症狀的時間(中位數73.2hr vs 102.3hr,p<0.0001),也低於oseltamivir,但未達統計差異(81.0hr,p=0.8347)。(2) baloxavir在抗生素使用的比例(3.4% vs 7.5%,p=0.0112)與流感併發症發生的比例皆顯著低於安慰劑(2.8% vs 10.4%,p<0.0001)。(3)而在不良反應部份,各組間任何(25.1-29.7%)或嚴重不良事件(0.7-1.2%)的發生率皆無顯著差異11

肆、Baloxavir與耐藥性流感病毒

過去20年來流感病毒的耐藥性逐漸增加,由於病毒株突變降低對M2 inhibitors的敏感性,因而美國CDC建議不要使用adamantanes(M2 ion channel blockers)作為治療用藥。近年發現病毒株會在神經胺酶活化點H274Y、E119V突變,造成對oseltamivir產生耐藥性;同時H274Y的突變對peramivir也會產生交叉耐藥性(cross-resistant)。Zanamivir的耐藥性很少見,研究顯示的突變點為I223R、E119V,主要是吸入給藥,有潛在呼吸疾病的病人耐受性差。而Baloxavir在CAPSTONE-1的試驗中發現具有I38T/M突變的病毒株,目前的傳播路徑尚不清楚,可能影響臨床療效5

目前尚無治療指引建議在治療前進行菌株和藥敏試驗,如何知道病毒是否有耐藥性是困難的課題。Baloxavir由於與oseltamivir不會產生交叉耐藥性,使用oseltamivir沒有反應的病人,可以考慮作為另一個選擇5, 6。Yoshimura等人的研究提到單一療法容易產生耐藥性,若以組合療法可能可以克服,在日本進行回顧性分析,探討peramivir有/無併用baloxavir的療效。結果顯示併用治療可能比單一用藥有效,並可預防baloxavir耐藥性的發生12

伍、結語

治療流感之抗病毒藥,神經胺酸酶抑制劑(oseltamivir、zanamivir、peramivir)與新型cap依賴型核酸內切酶抑制劑(baloxavir marboxil),FDA皆核准用於治療A型與B型流感。依據臨床研究結果顯示,baloxavir與安慰劑相比,可顯著減少病毒量及縮短症狀時間約一天,且只需口服一劑,相較於oseltamivir更能提升病人服藥順從性。在不良反應方面,baloxavir發生率較oseltamivir稍低,但無顯著差異,此外,仍須長期的上市後不良副作用評估。流感傳染快速且併發症嚴重,提前防範還是重於治療,每年定期接種疫苗可有效預防,但非絕對不會發生流感。若發現感染者,建議及早就醫治療,提高治療效果,減少嚴重併發症發生或死亡的風險。

 

New Antiviral Drug for Influenza

 

Yi-Hsuan Tsai, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Hospital, Kaohsiung Medical University

Abstract

Influenza is a seasonal, acute viral infection of the respiratory tract. It is characterized by fever, headache, myalgia, fatigue and symptoms are accompanied by manifestations of respiratory tract illness. Antiviral treatment can reduce the severity and incidence of complications of influenza after flu illness begins. Antiviral medications are recommended for the treatment of influenza, especially for patients at higher risk for influenza complications. Commonly used antivirals belong to the class of neuraminidase inhibitors, such as oseltamivir, zanamivir, and peramivir. A new antiviral drug, baloxavir marboxil is cap-dependent endonuclease inhibitor, which has been shown to be effective in reducing the viral load and shorten the time of symptoms. It was approved by the FDA in October 2018 for treatment of acute uncomplicated influenza in patients 12 years of age and older who have been symptomatic for no more than 48 hours, and only take a single oral dose. Thus, it can provide a new choice for the treatment of influenza.

參考資料:

1. CDC website. https://www.cdc.gov/flu/index.htm

2. 衛生福利部疾病管制署https://www.cdc.gov.tw/Disease/SubIndex/x7jzGIMMuIeuLM5izvwg_g

3. Zachary KC: Treatment of seasonal influenza in adults. UpToDate. Available at: https://reurl.cc/rxDoRy Accessed Apr 4,2020.

4. Yang T: Baloxavir Marboxil: The First Cap-Dependent Endonuclease Inhibitor for the Treatment of Influenza. Ann Pharmacother. 2019;53(7):754–759.

5. O'Hanlon R, Shaw ML: Baloxavir marboxil: the new influenza drug on the market. Curr Opin Virol. 2019;35:14–18.

6. Antiviral Drugs for Influenza. Med Lett Drugs Ther. 2020;62(1589):1-4.

7. Sur M, Lopez MJ, Baker MB: Oseltamivir. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan–. PMID: 30969731.

8. Wester A, Shetty AK: Peramivir injection in the treatment of acute influenza: a review of the literature. Infect Drug Resist. 2016;9:201-14.

9. 西藥許可證查詢(仿單下載) https://info.fda.gov.tw/mlms/H0001.aspx

10. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al: Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018;379(10):913–923.

11. Michael G, Simon Portsmouth, Yuki Yoshida, et al: Phase 3 Trial of Baloxavir Marboxil in High-Risk Influenza Patients (CAPSTONE-2 Study). Open Forum Infectious Diseases. 2018;5(suppl_1):S764–S765.

12. Yoshimura Y, Sasaki H, Horiuchi H, et al: Early combination treatment with baloxavir and peramivir for hospitalized adults with influenza A in Yokohama, Japan. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(9):1637-1640.

 

通訊作者:楊璦瑜/通訊地址:高雄市三民區自由一路100號 高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部

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