藥物誘發型癲癇發作處置建議
張淑玲、王郁青
高雄長庚紀念醫院藥劑部
摘要
人體藉由信息傳遞來調控神經及賀爾蒙系統，這些信息可區分為電子訊息及化學訊息。電子訊息主要是在神經突觸端進行神經訊號傳遞，而化學訊息（包括神經傳遞物質及荷爾蒙）則利用化學物質與其受體結合以產生傳遞效果。其中神經傳遞物質又可分成兩種：興奮型及抑制型。癲癇發作通常是因神經傳遞路徑受到不適當抑制或過度興奮刺激所造成，也是藥物毒性反應併發症之一。當癲癇發作延長或持續發作可能造成嚴重併發症，因此辨識癲癇發作原因並介入治療有其必要性。已知約有6％首次癲癇發作（new-onset seizures）及近9％癲癇重積狀態 (status epilepticus)是藥物毒性所造成。Benzodiazepines通常被認為是治療藥物的首選類別，若未能及時有效控制癲癇發作，可選擇第二線藥物(如barbiturates或propofol)。針對特定藥物誘發的癲癇發作則依文獻建議處理。例如isoniazid所誘發的癲癇發作可以pyridoxine予以預防。此外，儘管phenytoin可有效控制全身性癲癇發作，但不建議在藥物誘發型癲癇發作中使用。而ketamine和levetiracetam則因療效尚未明確，因此建議謹慎使用。
關鍵字： 藥物誘發型癲癇發作、藥物不良反應、處置流程、治療藥物劑量建議
壹、前言
談到癲癇控制，一般都把焦點放在藥物治療上，但其實某些藥物本身就是誘發癲癇發作的危險因子。這些藥物大部分是醫療常用的品項，醫療團隊應該在可預期的傷害發生前就採取預防措施，避免因用藥造成癲癇發作，因此了解這些致癲癇發作的高風險藥物格外重要。雖然多數藥物誘發型癲癇發作沒有永久後遺症，但反覆癲癇發作或發作延長仍可能導致不可逆性損傷，例如：缺氧、低血壓、肺部吸入異物、體溫過高、橫紋肌溶解症及代謝性酸中毒等，甚至危及生命。
貳、病理生理學
某些藥物或化學物質會突然改變精神狀態，伴隨或不伴隨局部或全身痙攣性活動，這種電氣活動是大腦皮質或皮質下神經元異常放電的結果，被認為是神經路徑中興奮性或抑制性神經傳遞物質與受體間關係改變的結果。GABA（gamma-aminobutyric acid）屬抑制性神經傳遞物質，而glutamate則屬興奮性。當興奮性與抑制性神經活動達成平衡時，神經元活動表現為正常，倘若藥物或化學物質造成神經元興奮性增加或抑制性減少，則可能與癲癇發作有關。由於神經元交互作用複雜，沒有單一機制可解釋所有型態的藥物誘發型癲癇發作，除了GABA和glutamate外，在動物模式下還發現acetylcholine、norepinephrine、histamine、dopamine、serotonin及adenosine也具有誘發癲癇的作用。其它會間接影響腦部灌流、細胞缺氧、電解質不平衡與代謝異常（如：低血鈉症、低血鎂症和低血糖）的藥物也都可能誘發癲癇發作1。
參、常見誘發癲癇發作之藥物
文獻指出，約有6％首次癲癇發作及9％癲癇重積狀態是藥物引起2。Isoniazid或cephalosporin會減少GABA活性，被認為可能因此導致癲癇發作；某些具鈉離子通道或GABA(γ-aminobutyric acid)-ergic屬性的抗癲癇藥物也會誘發癲癇發作，tiagabine便是其中一例。另外，乙醇也有強烈神經元抑制作用，長期高劑量使用後，若突然停藥也可能導致急性戒斷性癲癇發作。至於barbiturates或benzodiazepines則與前述藥物機制相反，這兩類藥物會強化GABA作用，可預防或終止藥物引起的癲癇發作。根據過去經驗，可能誘發癲癇發作的藥物涵蓋抗憂鬱藥、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗生素、免疫抑制與調節劑、解熱鎮痛藥以及中樞神經興奮劑和麻醉藥等(表一），甚至除草劑與殺蟲劑在開發中國家也都曾被通報。
隨著新藥開發與使用頻率消長，相關藥物被提報的頻率也有所變動。目前各國4,5普遍認同影響精神狀態的類別最容易誘發癲癇發作之藥物不良反應，例如:抗憂鬱藥（新一代抗憂鬱藥比三環抗憂鬱藥更常見）、精神用藥及其他列管藥品等（圖一）。而anticholinergics/ antihistamines的發生機率則次之。
表一 常見誘發癲癇發作之藥物3,8
圖一 個別藥物誘發癲癇發作與癲癇持續狀態的比例 5
抗生素也是臨床上引發癲癇發作常見的藥物類別，不過這類型的癲癇發作常受到其他因子干擾，如：腦部感染、敗血症導致器官衰竭或代謝能力受損等。根據Sutter R等人的系統性文獻回顧6結果，penicillins和第四代cephalosporins及carbapenems是較常誘發癲癇發作的抗生素。一般認為penicillins和第四代cephalosporins誘發癲癇發作的原因是其特有的β-lactams ring結構所致，一般認為此結構與癲癇發作有關。至於carbapenems導致癲癇發作的相關研究，依Cannon JP7與Miller AD8的研究結果，認為carbapenems比non-carbapenems致癲癇風險高，且觀察到imipenem發生癲癇發作的情況較其他carbapenems多，但進一步比較imipenem與meropenem個別藥物（head-to-head）後並未發現統計學上的顯著差異。另外Fluoroquinolones類抗生素雖然偶爾也會有誘發癲癇發作的報告，不過相較於carbapenems，其癲癇發作案例較少，且全身性癲癇發作的證據多為案例系列型研究，其中大多數與ciprofloxacin有關。
至於免疫抑制與調節劑及化療藥物（如sulfasalazine、cisplatin、gemcitabine、interferon alpha及granulocyte–macrophage colony-stimulating factors）所誘發的癲癇發作，通常在2週內出現5，症狀包含意識混亂與癲癇發作，不過約20％會在治療後數月或數年後（或任何劑量變化）才發生5。Ifosfamide使用幾天後可能出現腦病變，機轉可能與代謝問題有關。另外成癮性物質也是導致癲癇發作的潛在隱憂，其中amphetamine和cocaine風險最高。此外MDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine，俗稱搖頭丸）也可能出現癲癇持續狀態。
除了藥物類別，用藥劑量不恰當是另一個危險因子，例如selective serotonin reuptake inhibitors過量會提高癲癇發作風險。而lamotrigine或carbamazepine藥物過量時也可能發生癲癇。依據美國食品和藥物管理局（FDA）的觀察報告，在1996-2012年間cefepime發生非痙攣性癲癇重積狀態共計59例9，其中多數未針對腎功能調整劑量，這類型發作可透過血液透析或停用cefepime獲得改善。歸納影響藥物誘發癲癇發作的因子包括：藥物類別、藥物劑量或血中濃度、肝腎功能、癲癇病史、精神相關疾病、多重神經系統疾病、兒童或高齡族群以及影響通透性的血腦障壁功能等。建議高風險族群用藥時須注意劑量合宜性，尤其肝腎功能受損者應監測藥物血中濃度，並避免併用會刺激中樞神經系統的藥物。而藥物間的交互作用也須列入考量，例如carbapenems與valproic acid併用，可能造成valproic acid血中濃度顯著下降，進而影響其抗癲癇效果。
肆、發作處置流程
大多數藥物誘發型癲癇發作為全身強直痙攣性活動。癲癇性肌肉活動可能導致缺氧、高碳酸血症、肺吸入胃內容物、乳酸酸中毒、中暑以及橫紋肌溶解症等。臨床上處理藥物誘發型癲癇發作時，一般會先停用可疑藥物或以其他藥物取代，然後積極控制癲癇發作。該處置流程與一般癲癇發作相似。圖二是目前對藥物誘發型癲癇處置流程的臨床模式：
圖二 藥物誘發型癲癇發作處置流程2
第一階段為初步觀察與處置，主要維持生命徵象及安排檢查並提供必要治療。如果此階段無法停止癲癇發作則需藥物介入。在第一階段應包括呼吸道管理、穩定血壓心跳、測血糖及量體溫等。評估癲癇發作控制效果時可進行腦波監測。若懷疑癲癇發作導因於藥物過量也可能需要洗胃、灌腸或解毒劑。
在臨床照護過程中應仔細且客觀評估癲癇發作的潛在因子。根據2017/06/12行政院衛生福利部食品藥物管理署在官網的公告內容10，其對藥品不良反應(Adverse Drug Reaction， ADR)的名詞解釋是:「根據國際醫藥法規協和會(ICH)與世界衛生組織（WHO）對不良反應的定義，並反映國內國情，訂出不良反應的定義為：基於證據或是可能的因果關係而判定在任何劑量下，對藥品所產生之有害的、非蓄意的個別反應」。評估過程若特定藥物因素無法排除，應進一步確認使用中的全部藥品，評估可能性並逕行通報。藥師應查證所有可能資源（包括：過去及現在病史、病人潛在疾病、確認現狀用藥與雲端藥歷並查證相關資料庫文獻……等），再依發生機率、症狀出現時間與用藥時間的時序性找出相關藥物，然後客觀評估該藥物不良反應是否成立，並依嚴重程度判定是否需要通報至全國藥物不良反應中心。
若仍無法緩解癲癇發作應給予藥物治療。初期以benzodiazepine為主，若情況仍無法控制可再考慮barbiturates及propofol等第二線藥物，相關治療藥物劑量建議請參閱表二。
表二 抗癲癇藥物於成人藥物誘發型癲癇發作之劑量建議 2
Benzodiazepines常作為第一線治療藥物，機轉是以增加氯離子通道開啟頻率方式增強GABAA活性。因缺乏benzodiazepines在相關領域的隨機對照或前瞻性研究，所以僅能間接參考一個探討所有成因導致癲癇重積狀態的大型隨機對照試驗結果。該研究指出，在處理癲癇重積狀態時，靜脈注射途徑選擇lorazepam會優於diazepam或phenytoin2。如果靜脈途徑不易執行可改為高水溶性且肌肉注射的midazolam2。根據Silbergleit的研究結果，midazolam在控制到院前癲癇發作方面，與靜脈注射lorazepamㄧ樣有效11。
如果benzodiazepines無效，可考慮第二線治療藥物barbiturates。Barbiturates同樣可延長氯離子通道之開啟與流入時間，對癲癇重積狀態來說phenobarbital與lorazepam一樣有效。另一個二線藥物是propofol。Propofol可增強GABA與氯離子通道上受體的結合，但抗癲癇機轉尚未完全清楚。Propofol與benzodiazepines或barbiturates併用可能加成或協同抗癲癇效果12，因此常被用於難治性癲癇重積狀態（如amoxapine或楊桃所引起的難治性癲癇）。使用propofol時也須注意可能出現propofol輸注症候群（propofol
infusion
syndrome）、高三酸甘油酯症、舞蹈症、肌肉僵硬以及角弓反張等反應。Propofol輸注症候群是罕見但可能致命的併發症，長期且高劑量輸注propofol時尤其容易發生，其特徵為心跳過慢、低血壓、橫紋肌溶解及代謝性酸中毒等，因此建議避免長時間以超過5mg/kg/h的速率投藥13。
另外還有一種特別的情況，即當懷疑癲癇是因使用isoniazid而引發時可投予pyridoxine。這是因為pyridoxine是GABA合成時不可缺少的輔助因子，其使用劑量須視所投予的isoniazid量比例而定，原則上建議1:1。
伍、潛力藥物
Valproic acid、NMDA/glutamate拮抗劑、adenosine類似物以及cannabinoid受體作用劑等都曾被報告過可能對藥物誘發型癲癇有效2。例如以valproic acid預防clozapine誘發的癲癇或提高theophylline誘發的癲癇發作閾值。另有研究認為NMDA/glutamate拮抗劑可能對藥物誘發型癲癇有效，因NMDA受體反應性增強可使GABAA受體反應性降低，不過這些假說還需要更多證據支持。
陸、不推薦使用Phenytoin
Phenytoin是廣為使用的抗癲癇藥物，其可藉由抑制電位依賴型鈉離子通道，提高膜電位去極化閾值進而抑制癲癇發作。雖然它可有效預防異常電性活動而被視為抗癲癇的重要武器，但2010年時Shah等人曾指出phenytoin無法有效終止各種物質誘發的癲癇發作14；另外也有報導指出phenytoin無法有效預防反覆性酒精戒斷性癲癇發作，綜合前述研究結果，所以不推薦優先選擇phenytoin來控制藥物誘發型癲癇2。
柒、結論
癲癇發作原因十分複雜，而藥物只是誘發因子之一。建議評估藥物誘發型癲癇發作的不良反應時，須釐清症狀出現與用藥時間的時序性，排除有無癲癇病史或器質性腦病變，同時應考量藥物血中濃度變動或藥物間交互作用等因素，客觀判斷藥物引起癲癇發作的可能性。審查處方評估用藥合理性時，更應適時提供用藥調整建議，以免發生藥物不良反應，一旦懷疑藥物有相關性，應提報藥物不良反應通報系統，以建立用藥資料庫，方能為病人用藥安全把關。
Recommendation for Treatment of Drug-Induced Seizures
Shu-Ling Chang, Yu-Chin Lily Wang
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital, Kaohsiung
Abstract
The human body regulates nerve and hormone systems through information transmission, those information can be divided into electrical and chemical messages. Electronic message mainly transmits nerve signals at the synapses, while chemical message (including neurotransmitters and hormones) via chemical substances binding to receptor to produce a transmission effect. Among them, neurotransmitters can be divided into two categories: excitatory and inhibitory types. Seizures were usually caused by inappropriate inhibition or excessive excitatory stimulation of nerve transmission pathway, and it was also one of the complications of drug toxicity. If the seizure is prolonged or sustained, it may cause serious complications. Therefore, it is necessary to identify the cause of the seizure and intervene. It was known that about 6% new-onset seizures and nearly 9% status epilepticus were caused by drug toxicity, and benzodiazepines are generally considered as the first-line choice for the treatment of seizures, while second-line medications (such as barbiturates or propofol) may be used if the seizures cannot be effectively controlled in time. For those seizures induced by certain specific medicine, treatment according to the literature recommendations were suggested. For example, the isoniazid-induced seizures can be treated by pyridoxine for prevention. Furthermore, although phenytoin can effectively control generalized epilepsy, but it was not recommended using during drug-induced seizures due to ineffective. And the efficacy of ketamine and levetiracetam were still unclear, so it was recommended using with caution.
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