淺談異位妊娠的治療
許育瑋、蔡佩芬
嘉義基督教醫院藥劑科
摘要
異位妊娠是育齡婦女可能需要面對的問題，除了有輸卵管破裂及腹腔內出血的風險，同時也可能造成再次的異位妊娠或不孕等問題。受惠於超音波與β-hCG等相關檢查的進步，多數異位妊娠在早期即可診斷與治療，因而大幅降低相關罹病率及死亡率。異位妊娠的治療方式包括手術、藥物或期待療法，治療之前應就追蹤、治療效益、相關風險等事項予以說明，治療選擇則取決於病人的臨床狀況、個人偏好而定。
關鍵字： 異位妊娠、Methotrexate、絨毛膜促性腺激素、β-hCG
壹、前言
異位妊娠(Ectopic Pregnancy)是囊胚著床於子宮內膜以外區域的一種疾病。由於異位妊娠會有極高的組織破裂及大量出血風險，顯著增加病人的罹病率及死亡率，同時也可能造成再次異位妊娠及不孕等問題，進而對後續生育造成影響，屬於須立即處理的醫療急症之一1。因此早期診斷顯得極為重要，當懷疑有異位妊娠的可能性時，需要密集追蹤並進行詳細檢查，若有進一步治療需求，宜盡速介入。
貳、異位妊娠的危險因子與發生位置
一、發生率與危險因子
理論上，任何會阻擋囊胚移動至子宮內的因素，都會增加發生異位妊娠的機會；可能是輸卵管上皮的內生性解剖學缺陷、干擾囊胚正常移動的荷爾蒙因素，也可能是會影響輸卵管功能的病理因素等2,3。一般而言，異位妊娠發生率約0.5~2.4%2,4。但由於人工生殖技術普及、輸卵管手術比例增加，以及妊娠年齡上升與診斷敏感度提高等因素(表一)，使得異位妊娠發生率似乎有逐漸增加之趨勢4。慶幸的是，隨著陰道超音波及β-hCG檢測技術的進步，目前80%以上的異位妊娠在破裂前都能於早期被診斷出來，也讓病人死亡率從過去的3.5%降低至0.38%2。
表一 異位妊娠的危險因子5
二、發生的位置
絕大多數的異位妊娠都發生在輸卵管(>95%)，而壺部又占了輸卵管妊娠的首位(70%)1,3,6。非輸卵管妊娠則主要發生在子宮頸、間質、子宮角、剖腹產疤，以及卵巢與腹部(圖一)；非輸卵管妊娠的發生率極低，佔所有異位妊娠不到10%的比例，但卻因為徵狀呈現較晚及診斷不易，相對有較高的死亡率6。
圖一 異位妊娠發生的位置5
參、異位妊娠的相關表現
一、影像學
臨床上會利用超音波來確認妊娠位置，雖然在妊娠五週前從超音波檢查可能觀察到蛻膜內胎囊，但其敏感性及特異性仍不足以用來確認子宮內妊娠。但在妊娠五週後，即可從腹部超音波上觀察到雙重蛻膜(decidua)徵兆，而由陰道超音波則能看到卵黃囊(yolk sac)，接著約在第六週時會出現胚極(embryonic pole)，這些表現在正常的子宮內妊娠會特別明顯。特別是當子宮內胚囊出現伴有心跳的胚胎時，即可確認為子宮內妊娠，最早可在妊娠六週時由陰道超音波觀察到此種現象7。當妊娠六週後無法由影像學確認為子宮內妊娠，即應懷疑異位妊娠的可能性。
二、絨毛膜促性腺激素(β-hCG)
由於判斷懷孕日期有一定困難度，在影像學可以判斷妊娠前，可以利用由妊娠滋養細胞所分泌的絨毛膜促性腺激素(β-hCG)來推估孕況。而隨著數十年來檢測敏感度及時效性的大幅進步，使其在異位妊娠的評估上，與超音波一樣扮演了舉足輕重的角色8。而β-hCG的連續數值變化，又遠比單一數值來得重要。
β-hCG在妊娠5~8天後會開始分泌，在正常子宮內妊娠的多數病人上，β-hCG大約每48小時會增加一倍。但在異位妊娠上，70%病人的β-hCG會呈現上升速度較慢且平穩的情形2。一般而言，若β-hCG增幅<67%，異常妊娠的機率為95%，但若β-hCG增幅<53%，異常妊娠的機率則高達99%4,7,8。因此當β-hCG出現前述不正常的變化且>1500mIU/mL，同時沒有可見的子宮內妊娠影像時，即可高度懷疑是否為異位妊娠4,8。
三、臨床表徵
異位妊娠的病人可能會出現輕微的陰道出血、骨盆痠痛以及次發性閉經，也可能出現會擴散至肩膀的腹部疼痛、腹部緊繃，或子宮附近的腫脹及壓痛，甚至可能會發生出血性休克/血液動力學不穩定(呼吸困難、低血壓、心跳加快)與昏厥的情形。不過要特別留意的是，這些症狀並沒有特異性，在子宮內妊娠也可能有相同的情形；此外，也有部分異位妊娠的病人可能沒有任何症狀2,3,4,6。
肆、非藥物治療
異位妊娠的治療包括有手術治療、期待療法，以及全身性或局部的藥物治療。本文僅就輸卵管妊娠之治療進行討論。
一、期待療法(Expectant treatment)
期待療法是一種僅進行觀察並追蹤生化數值的方式，是基於許多早期的異位妊娠會出現自發性流產與吸收，因此積極治療沒有絕對必要性的概念從而衍生2。優點是僅須觀察而不需進行任何特殊處置，缺點為僅少數病人適用此方式。適用的對象須為β-hCG呈現持續下降，血液動力學穩定且無症狀之病人7。若β-hCG的初始濃度<200IU/L，期待療法的成功率高達98%，但當β-hCG初始濃度高至200~500或500~2000IU/L時，成功率則分別降至73%及25%1。
依據美國婦產科醫學會的建議，當β-hCG濃度<200mIU/mL且處於下降期，期待療法或許有治療上的角色，而且只有在陰道超音波無法確定妊娠位置，且β-hCG濃度持續下降的情況下才可考慮使用期待療法9。
二、手術治療
由於診斷上的進步，多數病人在異位妊娠的早期即可發現，相對減少需要緊急手術的機會。手術治療的優點為治療時間較短且不需密集追蹤，缺點為須承擔手術風險、副作用及傷口復原時間；另外當病人對藥物治療有禁忌、藥物治療失敗，或是血液動力學不穩定、妊娠有破裂、低血壓、貧血、胚囊直徑在超音波上>4cm，或是疼痛持續超過24小時，手術是較佳的選擇1,9。
常見的手術方式有輸卵管根除術(salpingectomy)及輸卵管造口術(salpingostomy)；近來較受歡迎的方式是以腹腔鏡進行輸卵管造口術並保留輸卵管1，此方式僅將滋養組織移除，儘可能維持後續的生育能力，但也有較高的滋養組織殘留率(4~15%)4。對於可能殘存滋養組織的高危險病人，必要時會於術後以MTX(1mg/kg)進行預防性治療，可以將持續性子宮外孕的發生率由14.5%降至1.9%1。只有在無法使用腹腔鏡時才會選擇開腹手術4。
伍、藥物治療
許多藥物曾用來作為異位妊娠的治療，包括有全身及局部的methotrexate(MTX)，以及局部的potassium chloride(KCL)、高張葡萄糖、prostaglandins、danazol、etoposide及mifepristone(RU486)，但目前仍以MTX為藥物治療的主流。MTX用在異位妊娠的優點是成功率高、副作用低；缺點是需要花費較長的時間配合密集的追蹤，甚至可能需要複數次的治療1,2,10。
一、MTX適用的對象與禁忌
選擇合適的病人是MTX治療成功與否的關鍵。若血液動力學穩定、β-hCG濃度≦5000mIU/mL、無妊娠破裂疑慮、無胎兒心跳且願意配合治療後的追蹤，即為適合MTX治療的對象3,9,11。有認為妊娠腫塊<3~4cm也應是治療的條件10,11，但也有認為妊娠腫塊大小並不是MTX治療成功與否的重要因素12。
當β-hCG濃度越高，MTX治療的成功率會下降，腫塊破裂的風險也會增加2,7。當濃度>5000mIU/mL時，需要複數次MTX療程的比例會增加(OR：5.5；95% CI=3.0-9.8)；而有胎兒心跳時也會增加治療失敗率(OR：9.1；95% CI=3.8-22.0)。至於當陰道超音波發現有腹膜液時，則是MTX的治療禁忌；雖然腹膜液不一定會造成治療失敗，但因有極高的機會與妊娠破裂有關，因此當有腹膜液時，應使用較保守的方式，採行手術治療11。
二、MTX的給藥方式
MTX是一種葉酸拮抗劑，能有效地作用在像是滋養母細胞組織這類快速分裂的細胞上4,13。1982年由Tanaka等人，首次以MTX肌肉注射成功治療異位妊娠，自此之後，MTX即成為異位妊娠普遍的首選藥物10,14。常見的MTX給藥方式如表二。
表二 MTX常見的給藥與追蹤方式1,4,7,9
三、不同給藥方式的差異
選擇治療方式時，需要依據初始的β-hCG濃度，並視病人的個別狀況進行考量。一般來說，單劑量療法適合β-hCG濃度較低或上升不高的病人；而雙劑量或多劑量療法則可做為單劑量療法的替代選擇，特別是在一開始β-hCG濃度相對較高(3000~5000 IU/ml)的情況7,9。
雖然一般認為多劑量療法的治療成功率較單劑量來得佳，但在不同研究上仍有不同之結果。然而，即便多劑量療法的成功率真的較好，在兩者的成功率都已經很高(>90%)且差異不大(4~5%)的情況下，單劑量療法費用較低、副作用較少，不需要密集追蹤，病人接受度也較高，使得單劑量療法仍有使用上的優勢。因此對於適合藥物治療的輸卵管妊娠病人，多數都建議使用單劑量療法10,15。此外，在單劑量療法中，仍約有20%的病人需要使用>1次的MTX治療1,10；若重複2~3次後仍未達效益，則須改採手術治療9,11。
四、MTX的副作用
由於MTX在異位妊娠的劑量相對較低，副作用通常屬輕微且多可自行恢復。常見的副作用有噁心、嘔吐、口腔炎、腹瀉、肝臟酵素升高，但多數都非常輕微；其他比較少見的嚴重副作用則包括腎臟及肝臟損傷、肺炎、皮膚炎及肋膜炎2,4。使用MTX單劑量療法出現副作用的比例為30%，而多劑量療法的副作用發生率則為40%左右15。急性腹痛是治療期間普遍會出現的情況，發生的原因並不清楚，可能是因為輸卵管流產或是與血腫生成有關10。
五、其他注意事項
(一) 再次懷孕的時間
許多病人在治療後有再次懷孕的需求，但在β-hCG尚未降至無法測得時應避免再次懷孕。若病人接受MTX治療，通常會建議等待三個月的時間，讓藥物完全自體內清除7,15。而這段時間也可以讓手術或藥物治療後的輸卵管傷口癒合與恢復。
若是接受完整輸卵管切除且沒有使用MTX的病人，在傷口癒合後即可嘗試再次懷孕；至於應該等待多久並沒有一致的標準，一般認為4~6週應屬安全的期間7。
(二) 葉酸營養品
葉酸是孕齡婦女所建議的補充項目之一，但細胞內高濃度葉酸可能降低MTX的作用。研究發現，在MTX單劑量療法中，葉酸濃度(≥20.7ng/mL)較高的病人，會有較高的治療失敗率(4.44% vs. 0.0%, p=0.02)13。因此一旦確定為異位妊娠，便有足夠理由請病人在未治療成功前，先避免補充含葉酸的營養品10。
陸、結論
異位妊娠有妊娠破裂及腹腔內出血的風險，屬於須立即處理的醫療急症之一。選擇治療時則應依臨床表徵、檢驗值及影像學結果，分析各項治療的利弊並參酌病人意願而定。
對於初始β-hCG濃度<200mIU/mL且呈現持續下降，血液動力學穩定之無症狀病人，期待療法或許是安全及有經濟效益的選擇。對於不適合期待療法而β-hCG濃度較低的病人，MTX單劑量療法是優先的藥物治療選擇；而雙劑量或多劑量療法則較適合β-hCG濃度相對較高的情況。然而，當病人對藥物有禁忌、藥物治療失敗，或出現有血液動力學不穩定、妊娠破裂徵狀，又或是希望治療時間短且不須密集追蹤，則需要採行手術的治療方式。
The Treatment of Ectopic Pregnancy
Yu-Wei Hsu, Pei-Fen Tsai
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical
Foundation Chia-Yi Christian Hospital
Abstract
Ectopic pregnancy is a medical problem that women of reproductive age may meet. In addition to the risk of tubal rupture and intra-abdominal hemorrhage, it may also cause problems such as subsequent ectopic pregnancy or infertility. Recent advances in the ultrasonography and β-hCG examination, most ectopic pregnancies can be diagnosed at an early stage, thus greatly reducing the morbidity and mortality of ectopic pregnancy. Treatment option of ectopic pregnancy include surgical treatment, medical treatment and expectant therapy. The choice of treatment should be based on the patient's clinical condition, preferences, and the monitoring, benefits and related risks. These considerations should be counseled with individual patients in determining final approach.
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