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Vol. 37 No.3
Sep. 30 2021
中華民國一一○年九月卅日出版

Statins用於社區型肺炎之文獻回顧

 

陳又任、余芝瑤、樓亞洲
臺北市立聯合醫院陽明院區藥劑科

摘要

Statins在臨床上常使用於高血脂病人,主要用來降低低密度膽固醇,以預防心血管事件的發生,而在一些研究中發現statins具有其他作用,如:免疫調節 (immunomodulatory)、抗菌、抗發炎、抗血栓等。本文進行文獻回顧,整理目前已發表的研究去探討statins對於社區型肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP) 發生風險及住院預後的成效。大部份研究結果顯示,可以降低發生風險及改善病人住院死亡率。由於statins相對安全、容易取得、藥價不高,其輔助抗感染的作用可提供醫療人員參考。目前文獻研究大部份以觀察性試驗為主,未來仍需要更多嚴謹的隨機臨床試驗以證實臨床地位。

關鍵字: 社區型肺炎、community-acquired pneumonia、statins

壹、 前言

肺炎 (pneumonia) 為病人下呼吸道或肺部實質處受到病原菌感染而產生發炎,當罹病時身處於社區內,則歸類為社區型肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP) 1。肺炎是國人十大死亡原因之一,根據衛福部統計處資料,2018年主要死因居第三位2,致死原因通常為多面向,與全身及肺部過度發炎、急性肺損傷、血管功能障礙或凝血病變有關,且病人罹患肺炎時,心血管風險會增加3

Statins在臨床上常使用於高血脂病人,主要用來降低低密度膽固醇,以預防心血管事件的發生。在JUPITER研究中顯示,若健康成年人預防性使用rosuvastatin,可以降低膽固醇、C-反應蛋白及減少約55%發展成冠狀動脈事件的風險4。而在一些研究中發現statins具有其他作用,如:抗菌、免疫調節 (immunomodulatory)、抗發炎、抗血栓、促進血管新生、活化成骨細胞等4,但在CAP中是否扮演角色,目前尚未很明確。本文回顧一些已發表的文獻,整理statins對於CAP發生風險及住院預後成效的結論,提供醫療人員在臨床上使用參考。

貳、 Statins對於輔助抗感染的可能機轉

Statins可能借助抗血栓活性來提升病人臨床預後,或透過減少生物膜 (biofilm) 的生成、具抗發炎及免疫調節能力、增強吞噬細胞的能力、減少發炎細胞介質產生等機轉來達到抗感染的效果4,分別詳述如下。

一、 抗血栓活性

凝血異常是肺炎和其他形式急性肺損傷的常見特徵,全身性凝血異常在肺炎和敗血症中也很明顯。statins可以降低凝血路徑中血漿蛋白原活化因子抑制劑第一型 (plasminogen activator inhibitor-1) 的表現,增加組織中血纖維蛋白酶原活化因子 (plasminogen activator),有助於纖維蛋白溶解 (fibrinolysis) 3,因此,可能是改善肺炎併發症具潛力的治療藥物3

二、減少生物膜生成

Statins藉由降低細菌的生長以及發炎介質的產生以減少生物膜的形成,並能直接干擾或破壞抗藥性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)上的微區域 (microdomain),使細菌對抗生素敏感 4

三、 抗發炎及免疫調節

Statins的抗發炎及免疫調節能力來自於抑制蛋白質的prenylation,因為statins能抑制isoprenoid的合成,而isoprenoid對於細胞中蛋白質的轉譯後修飾 (post-translational modification)有重要的作用,當少了此步驟便會影響細胞的功能4。細胞內small G protein訊號傳遞分子如:Rho、Ras、Rap及Rab皆需要經過isoprenylation才具有傳訊的功能,statins一旦抑制發炎細胞(inflammatory cell)的訊號傳遞,就能達到抗發炎的效果 3,4 (圖一)。

圖一 Statins抑制small G protein訊號傳遞分子的活化示意圖

四、增強吞噬細胞的能力

研究中發現,巨噬細胞吞噬結核桿菌(Mycobacterium tuberculosis)後statins可以誘導吞噬體(phagosome)成熟,之後與溶酶體(lysosome)融合,加速自噬作用(autophagy)的形成,以有效地殺死病原菌 4

五、減少發炎細胞介質產生

在細胞模式中發現,當人類巨噬細胞被肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)感染時,statins會抑制發炎的訊號傳遞路徑及促發炎介質(pro-inflammatory mediators,如:活性氧分子(reactive oxygen species)、CCL2和CCL5)的產生4(圖二a);在體外實驗(in vitro)中發現,statins可以降低促發炎細胞激素(pro-inflammatory cytokine)的產生,且減少巨噬細胞釋放細胞激素(cytokines)、趨化激素(chemokines)和基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases),弱化對脂多醣(lipopolysaccharide)的反應3(圖二b)。

圖二 Statins的免疫調節能力:減少發炎細胞介質產生

參、 Statins與CAP發生風險的相關研究 (表一)

表一 Statins與CAP發生風險的相關研究

2010年James D. Chalmers3等人發表了一篇回顧性文獻,四篇都為病例對照研究,其中二篇使用英國General Practice Research Database (GPRD)、一篇使用The Health Improvement Network Database作分析,校正完干擾因子(confounders) 後,結果得知statins能減少CAP發生的風險,而其中一篇顯示statins可以減少致死性肺炎(fatal pneumonia)發生的風險,但對於非複雜性肺炎(uncomplicated pneumonia)的發生則無顯著效果;第四篇使用美國Group Health Database分析年紀大於65歲的族群,在重新確認過病人胸腔相關檢查報告以提高肺炎確診之正確性後,校正病人各種情況 (如:共病症、人口學資料、使用過的藥物等),發現statins的使用並不能減少CAP的發生風險,可能存在健康者偏差(healthy user bias),導致statins的使用有正向結果。作者認為這些研究都是回溯性的病例對照研究,還是有可能有重要的潛在干擾因子存在而未被校正到。

2013年Khan AR5等人發表的系統性綜論/統合分析報告中,統合了8篇研究(5篇病例對照研究、3篇世代研究)的結果,並且使用GRADE實證評核系統評估品質,發現statins的使用可以降低CAP的發生風險(OR=0.84 (0.74-0.95))。但因為收錄的文章都為觀察性研究且異質性高,作者認為,肺炎病人住院前若有使用statins,住院期間繼續服用對病人也許有益,但不建議預防性使用。

2018年汪劭婷等人6發表的系統性綜論/統合分析報告中,統合了11篇研究 (1篇隨機對照試驗、7篇病例對照研究、3篇世代研究) 的結果,發現持續性使用statins不能顯著降低CAP的發生風險(OR=0.85 (0.68-1.07))。然而,若依據不同研究方法分類,將病例對照研究和世代研究的文章分別進行次群組分析,前者顯示,使用statins會增加CAP發生風險(OR=1.12 (1.03-1.21)),後者則會降低(OR=0.46 (0.44-0.49)),以不同研究方法分析可能造成不同的結果。

肆、 Statins與CAP住院預後的相關研究 (表二)

表二 Statins與CAP住院預後的相關研究

2005年Mortensen7等人發表的回溯性世代研究共收錄787位美國高齡CAP男性病人,發現儘早使用statins可以降低30天內死亡率(OR=0.36 (0.14-0.92));2006年Majumdar8等人發表的研究共收案3415人,方法中使用傾向分數(propensity score)去校正一些預期的干擾因子,發現有無使用statins無法減少住院死亡率或ICU住院率(OR=1.10 (0.76-1.6)),作者認為之前研究可能因為存在健康者偏差,例如:有使用statins的人對於健康措施的執行可能較為積極,會主動去接種肺炎及流感疫苗或戒菸,因此獲得比較正向的結果;2008年Chalmers 9等人發表的研究中,使用多變數分析校正許多重要的干擾因子並同時分析其他心血管藥物(如:Aspirin/ARB/ACEi/Beta-blocker)的效果,發現使用statins可以減少病人30天內死亡率(OR=0.46 (0.25-0.85)),而其他心血管藥物不具顯著差異;2008年Thomson10等人發表的觀察性研究中共收案29900人,發現使用statins可以減少病人30天內死亡率(OR=0.69 (0.58-0.82)),研究中同時蒐集病人共病症、社經地位等資訊,用來消弭健康者偏差,也使用了傾向分數作校正,校正後依然得到相同結果。

2015年Mingwang Jia11等人發表的系統性綜論/統合分析報告中收錄整理了多篇研究(2篇病例對照研究、14篇回溯性世代研究、5篇前瞻性世代研究、3篇隨機分派臨床試驗),將CAP區分為非嚴重和嚴重(定義為需要呼吸器輔助或住進ICU需要使用升壓劑的情形)等級,發現statins對於非嚴重CAP,在校正干擾因子前後皆可以減少病人死亡率(住院死亡率(OR= 0.70 (0.67-0.73))、28~180天內死亡率(OR= 0.78 (0.75-0.82)),但是對於嚴重CAP則沒有影響(OR=1.05 (0.86-1.28) / 0.92 (0.53-1.60));而在非嚴重CAP的次群組分析(嚴重度指數、傾向分數、共病症、是否抽菸)中,發現嚴重度指數的高低對於死亡率的影響最大。

2016年Fiona Havers12等人發表的前瞻性研究發現,CAP病人若在住院前已持續服用statins而住院期間仍不停藥,與從未使用過statins的CAP病人族群相比,不論是用多變項迴歸(multivariable regression)、傾向分數配對、分層分析還是校正健康者偏差,皆顯示病人住院天數(多變項迴歸:HR=0.99 (0.88-1.12);傾向分數配對:HR=1.03 (0.88-1.21))及校正的住院死亡率(多變項迴歸:OR=0.8 (0.35-1.82))無顯著差異。

2017年Frances S Grudzinska13等人發表的回溯性觀察性研究指出,CAP病人在入院24小時內開始服用statins可以減低死亡風險(OR= 0.515 (0.403-0.660)),但會延長住院天數(13.5±15.2天v.s. 8.7±12.7天,p <0.001)及增加ICU入住率(10.6% v.s.7.1%,p=0.008)。當校正了疾病嚴重度、年齡、是否有糖尿病及C反應蛋白數值後,發現若simvastatin使用劑量越高,病人死亡率越低,但當劑量大於40mg時,則無法提供額外顯著好處,而使用不同種類的statins則與死亡率無關。

2013年Khan AR5等人發表的系統性綜論/統合分析報告,發現使用statins可以降低CAP死亡率(OR=0.68 (0.59-0.78))。然而,此篇報告中收錄的文章都為觀察性研究且異質性高,並存在出版偏差(publication bias),為低證據力,因此作者不建議將statins用於CAP病人的治療。

2018年汪劭婷等人6發表的系統性綜論/統合分析報告,發現病人不論是CAP前或後使用statins,皆能顯著降低死亡率(OR=0.7 (0.6-0.81))、呼吸器使用率(OR=0.74 (0.7-0.78))及ICU入住率(OR=0.85 (0.82-0.88)),但因為納入的文章異質性大,進一步再進行次群組分析,發現若只分析北美洲的資料則異質性能顯著下降,說明不同人種及地域可能存在一定影響。

伍、 結論

Statins對於CAP發生風險及住院預後的隨機臨床試驗很有限,雖然有系統性綜論/統合分析報告,但收錄的文章多數為觀察性研究,大部份結果顯示statins可以降低CAP發生風險及改善病人死亡率,然而對於藥品種類、使用劑量及療程,目前尚未有明確的建議提供臨床使用參考。由於statins相對安全、容易取得、藥價不高,除了降血脂外,在一些研究中發現其具有輔助抗感染的效果,醫療人員可評估病人狀況斟酌使用,但未來仍需要更多嚴謹的隨機對照試驗以證實臨床地位。

 

A Literature Review of Statins for Prevention and Treatment of Community-acquired Pneumonia

 

You-Ren Chen, Chih-Yao Yu, Yea-Jou Lou
Department of Pharmacy, Taipei City Hospital Yangming Branch

Abstract

Statins are often used clinically in patients with high hyperlipidemia and can be used to lower LDL to prevent cardiovascular events. Beyond cholesterol reduction, statins have pleiotropic cholesterol-independent functions, such as immunomodulatory, antimicrobial activity, anti-inflammatory and anti-thrombotic properties et al. We conducted a literature review to describe the effectiveness of statins for the risk of CAP and outcome in hospitalized patients. Most reports reveal statins use to improve the risk of CAP and in-hospital mortality. Furthermore, statins have the benefit of being safe, widely used and affordability. The use of statins as adjunctive therapy against infectious diseases can provide information to clinicians for therapy of CAP. Most included studies are observational studies, therefore, additional robust randomized controlled trials are warranted to establish the effects in the future.

參考資料:

1. 台灣肺炎診治指引。臺北 : 台灣胸腔暨重症加護醫學會、台灣感染症醫學會、財團法人鄭德齡醫學發展基金會,2018 ;4-22。

2. 衛生福利部統計處. 107年國人死因統計結果https://www.mohw.gov.tw/cp-16-48057-1.html Accessed Sep, 2020.

3. Chalmers JD, Short PM, Mandal P, Akram AR, Hill AT: Statins in community acquired pneumonia vidence from experimental and clinical studies. Respir Med.2010;104(8):1081-91.

4. Suraj PP, Reto G, Frank B: Statins a viable candidate for host-directed therapy against infectious diseases. Nat Rev Immunol 2019;19(2):104-117

5. Khan AR, Riaz M, Bin Abdulhak AA, Al-Tannir MA, et al: The role of statins in prevention and treatment of community acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One.2013;8(1):e52929.

6. 汪劭婷、孫雪峰:他汀類藥物對社區獲得性肺炎治療作用及患病風險的Meta分析。中國醫學科學院學報2018; 40(1): 30-40

7. Mortensen EM, Restrepo MI, Anzueto A, Pugh J: The effect of prior statinuseon30-day mortality for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Respir Res 2005;25(6):82.

8. Majumdar SR, McAllister FA, Eurich DT, Padwal RS, Marrie TJ: Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study. BMJ 2006;333:999.

9. Chalmers JD, Singanayagam A, Murray MP, Hill AT: Prior statin use is associated with improved outcomes in community acquired pneumonia. Am J Med 2008;121(11):1002-7. e1.

10. Thomsen RW, Riis A, Kornum JB, Christensen S, Johnsen SP, Sorensen HT.: Preadmission use of statins and outcomes after hospitalization with pneumonia: population-based cohort study of 29,900 patients. Arch Intern Med 2008;27;168(19):2081-7.

11. Jia MW, Huang WJ, Li L, Xu Z,Wu LC:Statins Reduce Mortality After Non-severe but Not After Severe Pneumonia: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pharm Pharm Sci.2015;18(3):286-302.

12. Fiona H, Anna MB, Lyn F, Carrie R, et al: Statin Use and Hospital Length of Stay Among Adults Hospitalized With Community-acquired Pneumonia. Clin Infect Dis.2016;62(12):1471-1478.

13. Grudzinska FS, Dosanjh DP, Parekh D, Dancer RC, et al:Statin therapy in patients with community-acquired pneumonia.Clin Med (Lond). 2017;17(5):403-407.

 

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