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Vol. 37 No.3
Sep. 30 2021
中華民國一一○年九月卅日出版

罕見疾病─脊髓性肌肉萎縮症

 

李欣怡1、陳俊延2、鮑俊蓓3,4
1杏輝藥品工業股份有限公司、2臺北市立聯合醫院中興院區藥劑科、
3臺北市立聯合醫院藥劑部臨床藥學組、4國立臺灣師範大學健康促進與衛生教育學系

摘要

脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)是一種罕見體染色體隱性遺傳(autosomal recessive)疾病,脊髓的前角細胞(anterior horn cells of the cord)運動神經元呈現漸進性退化,使得神經系統無法有效地控制肌肉,進而導致肌肉張力不足、軟弱無力且萎縮,但智力發展完全正常。SMA的病因為SMN1基因發生第七外顯子缺損,導致運動神經元存活基因(survival motor neuron, SMN)表現不足,另外因SMN2基因序列不同,只能產生少量功能正常的SMN蛋白,且功能性較差,不穩定也容易被分解。目前治療方法有支持性療法以及藥物治療,而經FDA許可用於治療脊髓性肌肉萎縮症的藥物有Spinraza® (nusinersen)及Zolgensm® (onasemnogene abeparvovec-xioi)。

關鍵字: 脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)、SMN1/2、Spinraza® (nusinersen)、Zolgensm® (onasemnogene abeparvovec-xioi)

壹、前言

根據統計,台灣地區每6,000~10,000個新生兒就有一位患有脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA),新生兒發病率約為1/10000,是目前所有遺傳性疾病當中造成嬰兒死亡率最高的疾病。另外,在台灣每40人可能就有一位是帶因者,帶因率約1/100~3/100,帶有此基因的比率僅次於海洋性貧血疾病1, 2

人體中有兩大系統共同支配我們的身體,分別是內分泌系統與神經系統,神經系統又區分為中樞神經及周邊神經系統,而掌管運動神經元的為中樞神經系統,中樞神經系統包括大腦以及脊髓,控制肌肉的運動,當運動神經元喪失功能會導致肌肉無力和萎縮。脊髓性肌肉萎縮症是一種罕見的體染色體隱性遺傳疾病,為神經退化型疾病,主要是由SMN1的突變導致脊髓的前角細胞運動神經元呈現漸進性退化,使得神經系統無法有效地控制肌肉,進而導致肌肉張力不足並萎縮的一種疾病,但認知以及智力並不受影響,發病年齡層廣泛,任一年齡層都有可能會發生3, 4

貳、脊髓性肌肉萎縮症病生理學及致病機轉

脊髓性肌肉萎縮症的病因為人類第五對染色體長臂5q上的運動神經元存活基因(survival of motor neuron, SMN)缺損或是突變,基因轉錄及轉譯後無法產生有功能的蛋白質。一般正常人在第五對染色體長臂上有兩個DNA序列同源性很高的SMN基因(SMN1及SMN2基因,SMN1基因的缺損在1995年被確定為SMA的病因5)。

SMN1及SMN2都會進行基因的轉錄,SMN1基因可轉譯出功能正常的蛋白質;而SMN2的基因序列與SMN1有些許差異,因其在轉錄時會經過選擇性剪接(alternative splicing),容易形成被截斷而不完整的mRNA,主要是缺少第七外顯子(exon 7)序列,因此轉譯後的蛋白質大部分都呈現不穩定的狀態(圖一),使得SMN2只能製造出極少量功能正常的SMN蛋白質,而根據研究結果顯示,SMN1的功能大約為SMN2的10~15倍之多,因此脊髓性肌肉萎縮症患者雖然有SMN2基因可提供SMN蛋白,但是因其不完整的基因型態,使得體內的SMN蛋白質量仍比一般人低,SMN2基因的多寡與脊髓性肌肉萎縮症的嚴重度有關,SMN2基因數越少,其症狀會越嚴重3, 4, 6

圖一 脊髓性肌肉萎縮症(SMA)致病機轉3, 4

由於SMN1與SMN2基因序列同源性高,因此,約有92%的脊髓性肌肉萎縮症患者主要是SMN1基因缺損所導致的,另其他少數則可能為SMN蛋白發生突變及由另一個基因(非5q SMA)突變所引起的7

正常人應具有兩套SMN1基因,但若只有一套SMN1基因,則為帶因者,而SMA患者則全部沒有SMN1基因。帶因者本身不會發生脊髓性肌肉萎縮症或有任何症狀,而研究顯示SMA帶因者比例約為1/40~1/60,但若雙親皆為SMA帶因者,則胎兒不分男女會有1/4的機率為SMA之患者3

參、脊髓性肌肉萎縮症臨床表現及診斷

一、 臨床表現

脊髓性肌肉萎縮症主要會依據病人發病年齡、嚴重度與運動功能分成四種類型,而症狀會依不同類型而有所差異,以下分別說明四種類型的差異3

(一) 第一型(嬰兒型,0~6個月發病)

屬於嚴重型脊髓性肌肉萎縮症,又稱Werdnig-Hoffmann症,患者在出生後六個月前會因肌力張力不全而出現無法坐著、躺著會呈現「青蛙腿」姿勢、頭頸部控制不佳、咀嚼和吞嚥肌肉無力與肋間肌會漸進式無力等徵狀,因此會影響呼吸功能。第一型SMA嬰兒通常在2歲以下就會因出現呼吸衰竭而死亡3, 4, 8

(二) 第二型(晚發型,7~18個月)

屬於中重度型脊髓性肌肉萎縮症,又稱Dubowitz症,在出生後的18個月期間內發病,患者可以自行坐正,但無法獨力行走,會出現肌肉酸痛、關節僵硬並有脊椎問題,如脊椎側彎,較少有吞嚥、咳嗽和呼吸症狀產生,多數患者可仰賴支持性治療與照護存活至成年,少數孩童患者會因併發感染而死亡3, 4, 8

(三) 第三型(晚發型,18個月以上)

屬於中度型脊髓性肌肉萎縮症,又稱Kugelberg-Welander症,在出生18個月至青少年期間發病,患者可自主行走,但仍可能會因為肌肉逐漸萎縮而失去行走能力,有脊椎側彎、肌肉痠痛、遠端肌肉攣縮較嚴重,患者長期存活率仍高3, 4, 8

(四) 第四型(成年型,青少年晚期/成年)

屬於輕度型脊髓性肌肉萎縮症,大多數在青少年期間發病,症狀與第三型SMA相似,在青少年晚期或成年早期逐漸發生肌肉無力、僵硬及抽搐的症狀,此類患者平均壽命與一般成年人相似3, 4, 8

表一 脊髓性肌肉萎縮症四種類型的比較

二、 診斷

在診斷上,會依據SMN基因檢查、肌電圖(EMG)、肌肉切片、神經肌肉傳導(NCS)以及血清中肌酐酸激酶(CPK)數值之評估,以作SMA之確認診斷。診斷程序為當懷疑患有SMA,會先以基因缺失(gene deletion)方法測定,如有SMN1的exon 7基因缺失,就能確認患有和與SMN相關的脊髓性肌肉萎縮症(5q-SMA),準確性高達95~100%。如沒有SMN1基因缺失,就需使用其他方法評估測試,如圖二3

圖二 脊髓性肌肉萎縮症(SMA)診斷程序3

肆、脊髓性肌肉萎縮症治療原則
隨著對脊髓性肌肉萎縮症的致病機轉越來越明確,目前治療可分為症狀支持性療法以及藥物治療,利用基因重組技術及透過相關病毒載體,有效地靶向SMN1基因。美國FDA已核准Spinraza® (nusinersen)及Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi)用於治療脊髓性肌肉萎縮症,而台灣目前只核准Spinraza® (nusinersen)。

一、 支持性療法

目前雖有藥物可用於治療或減緩脊髓性肌肉萎縮症,但使用支持性療法來減緩併發症依然重要,肺部疾病是造成I型和II型SMA發病率和死亡率的主要原因,胸腔肌肉無力會影響呼吸能力,並有可能造成肺部感染;另外有可能因為無力而失去咀嚼與吞嚥的能力;除外,也常會有脊椎側彎 、肌肉攣縮與關節變形的症狀產生3,4。表二列出脊髓性肌肉萎縮症相關症狀的支持性療法。

表二 脊髓性肌肉萎縮症相關症狀支持性療法

表三 脊髓性肌肉萎縮症藥物治療比較9

二、 藥物治療

(一) Spinraza® (nusinersen)

Spinraza是第一個用於治療SMA的藥物,於2016年獲得FDA許可上市。台灣於2018年新增至罕見疾病用藥品項中,適用於2歲以下或只有2個SMN2基因數之SMA患者。不適用於已經在使用或惡化到需使用侵入性呼吸治療,每天12小時以上且超過30天之病人9

在ENDEAR試驗中,接受Spinraza治療的第一型SMA患者在出現死亡或需要侵入性呼吸治療前的平均存活期為73週,而無給予Spinraza治療的平均存活期約為23週,給藥組的死亡或侵入性呼吸治療的風險比也降至0.53 (p=0.005),另外在Spinraza組中有51%患者其運動功能與控制組相比有明顯改善10。在另一項CHERISH研究中,分析Spinraza對症狀較輕微的SMA患者的療效,有57%的患者在給藥後其運動能力有所提升(p<0.001)11

(二) Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec-xioi, AVXS-101)

Zolgensma於2019年獲得FDA許可上市,是目前全球最貴的藥物,適用於2歲以下SMA患者,在START試驗中,接受Zolgensma治療的患者其運動能力,如頭部控制和無需支撐就坐的能力,以及不依賴呼吸器的存活期也顯著改善12

圖三 SMA藥物治療機轉13,14,15

圖四 SMA臨床試驗階段藥物種類8,15

伍、 結論

除了已上市的Spinraza及Zolgensma,目前另有Risdiplam (RG7916)、SRK 015及LM1070等等皆在臨床試驗階段(圖四)8, 15。希望可以藉由不同機轉的藥物來治療脊髓性肌肉萎縮症,帶給罕見的藏翼天使一絲曙光。

 

Rare Disease-Spinal Muscular Atrophy

 

Shin-Yi Lee1, Chun-Yen Chen2, Jiunn-Bey Pao3,4
1Sinphar pharmacentical CO.,LTD.
2Department of Pharmacy, Taipei City Hospital Zhongxing Branch
3Section of Clinical Pharmacy, Department of Pharmacy, Taipei City Hospital
4Department of Health Promotion and Health Education, National Taiwan Normal University

Abstract

Spinal muscular atrophy (SMA) is a rare autogenous recessive genetic disease. The neurons in the anterior horn of the spinal cord show progressive degeneration, which makes the nervous system unable to effectively control muscles, resulting in insufficient muscle tone and atrophy. This disease is caused by homozygous loss of the survival motor neuron 1 (SMN1) gene, and generally showing the absence of SMN1 exon 7. The treatment of SMA includes supportive therapy and drug therapy. Food and Drug Administration (FDA) approved Spinraza® (nusinersen) and Zolgensm® (Onasemnogene abeparvovec-xioi) for the treatment of SMA.

參考資料:

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13. Sheridan M Hoy: Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval. Drugs, 2019. 79(11): p.1255-1262.
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15. Megan A Waldrop, Stephen J Kolb: Current Treatment Options in Neurology-SMA Therapeutics. Curr Treat Options Neurol, 2019. 21(6): p.25.

 

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