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Vol. 37 No.3
Sep. 30 2021
中華民國一一○年九月卅日出版

Lithium與Telmisartan引起鋰鹽中毒之案例報告

 

曾秋玉、林森照、陳孟璇、古貞庭
衛生福利部草屯療養院藥劑科

摘要

鋰鹽(lithium)經常被用來治療躁鬱症及憂鬱症等疾病,由於鋰鹽的治療濃度較為狹窄且中毒可能致命,因此,使用時應密切監測血中濃度。

本文描述一位43歲的男性病人,因診斷為無精神病症狀的躁症發作、過度飲水病史,故使用限水方式治療,但因併用鋰鹽與telmisartan將近五個月,導致鋰鹽中毒。經醫師調降lithium劑量,並停用telmisartan等處置後,鋰鹽回復到正常監測範圍。

鋰鹽中毒危險因子為高齡、共病症、腎功能不全、飲食中鈉鹽的攝取偏低及不當合併使用其他藥物等。本案例除了低鈉血症外,因併用telmisartan產生藥物交互作用,增加鋰鹽血中濃度,造成lithium中毒不良反應。因此,在臨床上,醫療人員應注意哪些藥物會與鋰鹽有交互作用,並定期監測血中鋰鹽濃度、血清中鈉含量及腎臟功能,以避免引發中毒危險。

關鍵字: 鋰鹽中毒、telmisartan、藥物交互作用、lithium intoxication、drug interaction

壹、前言

於1800年代,鋰鹽曾被用於治療痛風,1948年澳洲醫師John Cade開始將鋰鹽使用於精神性疾病1。如今,鋰鹽已被用於治療和預防情緒障礙超過60年,並且一直是治療雙極性疾患(bipolar disorder, BD)的首選藥物。然而,由於鋰鹽的治療濃度較為狹窄,發生療效之劑量很接近副作用產生或中毒的劑量,因此鋰鹽與其他藥物併用時,須留意是否增加鋰鹽中毒的風險;長期服用鋰鹽導致中毒的危險因子包含高齡、共病症、腎功能不全、飲食中鈉鹽的攝取偏低及併服會影響腎功能的藥品,包含非類固醇消炎止痛藥(NSAIDs)、ACEIs (angiotensin-converting-enzyme inhibitor)、ARBs (angiotensin receptor blockers, AT1受體拮抗劑)、thiazide/loop類利尿劑等2,3

本文將探討的研究對象因有過度飲水病史,發生低鈉血症及併用telmisartan,產生藥物交互作用,增加鋰鹽血中濃度,造成鋰鹽中毒的不良反應。如要安全有效地使用鋰鹽,避免引發鋰鹽中毒危險,需要對它的藥物動力學、潛在不良反應及藥物交互作用的風險進行全面的了解,以維護病人用藥安全4。本案例提醒醫療同仁,對有使用鋰鹽的病人,須評估潛在的不良反應及藥物交互作用的風險,並定期抽血檢測血液中電解質濃度、檢查腎功能,避免併發症的發生。

貳、病例報告

一位43歲單身男性,身高167公分,體重78公斤,28歲開始發病。因為躁症發作,情緒激動不安、干擾他人,並與家人發生衝突而入院治療。此次為第四次住院(105年2月18日),診斷為F30.10無精神病症狀的躁症發作,因個案有過度飲水病史,故住院期間,以每日限水2000c.c.的方式治療,且控管水杯於護理站,並定期抽血進行鈉監測。住院期間,長期服用lithium 1200mg/day、Propranolo l20mg/day及zotepine 150mg /day治療(表一)。於106年1月16日經內科醫師診斷有高血壓及高血脂症狀,增加fenofibrate 200mg HS、telmisartan 40mg QD的使用。

表一 住院期間用藥紀錄

併用約5個月後,於6月4日出現嗜睡,輕微手抖情形,6月5日lithium血中濃度2.14mEq/L,藉由補充體液(增加飲水量至2500c.c)來改善中毒症狀;6月6日測lithium濃度仍為異常:2.16mEq/L、Na+:131mEq/L、Cr:1.84mg/dl、e-GFR:40mL/min (表二)。經醫師評估後(照會內科醫師),決定停用telmisartan和fenofibrate,改為pentoxifylline S.R 400mg QD;並停用lithium 300mg QD,將lithium由1200mg/day調降為600mg/day。經過處置後,測lithium濃度下降至1.1mEq/L,7月3日測Lithium濃度為0.7mEq/L、Na:138mEq/L、Cr:1mg/dl、e-GFR:82 mL/min,回復到正常監測範圍,並持續定期監測Na+、lithium血中濃度及腎功能。

表二 住院期間檢驗數值

9月28日接受藥師建議,使用影響腎功能較小的降壓藥amlodipine。本案例經藥物不良反應評估(Naranjo score)後為7分(表三),「極可能」為使用telmisartan引起鋰鹽中毒之不良反應,已通報衛福部藥物不良反應中心。

表三 藥物不良反應評估表(Naranjo Algorithm scale)

參、討論

一、機轉假說

因個案長期使用鋰鹽治療又有過度飲水病史,一旦出現低鈉血症,可能會增加鋰鹽中毒的風險。鋰鹽的運輸蛋白,有兩種主要的運輸器:鈉-氫交換器(sodium (Na+)/hydrogen (H+) exchange, NHE)和鈉離子通道(sodium channel, ENaC),而ENaC運輸器受amiloride的抑制5

在正常生理條件下,NHE主要位於近曲小管,負責吸收大部分的鈉離子(Na+),因為鋰鹽能取代鈉鹽和鉀鹽,經由NHE的作用進入細胞內,而且此處鈉吸收的速度比鋰快二倍,所以,NHE可以轉運大部分的鋰,而不是Na+,導致鋰鹽積聚到近端腎小管細胞中。

對Amiloride敏感的鈉離子通道(amiloride-sensitive sodium channel, ENaC)在集尿管中是平衡鈉離子很重要的運輸器,由於這個通道對於鈉和鋰的通透性相等,因此是造成鋰鹽囤積在集尿管中的重要因素。這可以解釋鋰鹽誘導的細胞毒性,會使第二型水通道蛋白(aquaporin 2, AQP2)的表現量降低,導致水分無法再吸收,病患尿液濃縮能力失調6(圖一)。鋰鹽倚靠主動運輸離開細胞,這需要鈉鉀幫浦(Na+/K+-ATPase)的協助。但因輸送鋰鹽離開細胞的路徑被限制住,因此鋰鹽容易在細胞內堆積。是以,低鈉血症是鋰鹽中毒的促進因素,應定期檢驗血清中的鈉含量7

圖一 鋰鹽於腎元(Nephron)的再吸收/排泄6

二、文獻回顧

Bisogni等學者文獻回顧關於鋰鹽與降壓藥併用而引起的鋰鹽中毒案例報告,經作者回歸分析發現,併用RAS (renin-angiotension system, RAS)抑制劑、利尿劑,是案例中出現鋰鹽中毒症狀的唯一重要預測指標。Finley等人研究,評估了鋰鹽與ACEIs之間的相互作用,發現使用ACEIs後,鋰鹽濃度將會增加36%,而尿液中清除率降低26%,有四名(20%)患者出現鋰鹽中毒的症狀。這些發現解釋了RAS抑制劑,將會使腎血流量及腎絲球廓清率降低,從而降低鋰鹽的清除率(圖二)6。總體而言,患有雙極性疾患的高血壓病人,使用鋰鹽治療並併用降血壓藥物時,必須監測鋰鹽的血清濃度和臨床狀況,注意鋰鹽中毒的症狀;尤其是併用RAS (renin-angiotension system, RAS)抑制劑、利尿劑。如果要使用降壓藥,建議使用鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocker, CCB)6

圖二 機轉假說:腎素-血管緊張素系統抑制劑引起鋰鹽中毒6(ACE I: ACE inhibitors; ARBs: angiotensin receptor blockers; K+: potassium; Li: lithium; Na+:sodium)

Zwanzger和Ma等學者8,9,10提出lithium與telmisartan (ARBs, AT1受體拮抗劑)併用時,曾發生可逆性的血清中lithium濃度增加與毒性。telmisartan引起鋰鹽中毒的機制仍不清楚。許多研究報導,認為telmisartan與AT1的結合導致血管收縮,增加norepinephrine釋放,可能導致近曲小管(proximal convoluted tubule, PCT)的鈉再吸收功能降低和aldosterone分泌減少。隨後,由於血中鈉濃度降低,引起近曲小管對lithium的再吸收,最終導致鋰鹽中毒。所以lithium併用telmisartan,具有潛在的鋰鹽中毒風險。因此,應盡可能避免這種組合。如果確實需要AT1受體拮抗劑作為降壓藥物,則必須嚴密監測血清中lithium的濃度,並調整lithium的劑量。

學者Finley文獻回顧4發現,鋰鹽與ACEIs、ARBs、SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor)、非典型抗精神病藥和抗癲癇藥等藥物交互作用,可能增加毒性風險(表四、表五)。由表四得知lithium和各類降血壓藥的選用,保鉀的利尿劑風險等級A,為很安全的降壓藥物;若使用ACEIs/ARBs,風險等級D/C,則必須嚴密監測血清中lithium的濃度並調整劑量。目前許多支持鋰鹽藥物交互作用的證據,僅限於推論,希望在將來進行對照研究,以進一步描述特定藥物的風險,避免引發鋰鹽中毒危險。

表四 鋰鹽和其他藥物的藥物交互作用表4

表五 風險等級定義4

本案例除了低鈉血症外,因個案長期使用鋰鹽1200mg/day治療,且併用telmisartan,影響腎功能,使腎血流量及腎絲球廓清率降低(e-GFR: 40mL/min),都會導致鈉鹽不足,增加鋰鹽的再吸收,導致鋰鹽中毒的發生。本篇個案發生時,採取的措施是調降lithium劑量為600mg/day及停用telmisartan,數日後,Lithium、血鈉、e-GFR回復到正常值。我們發現長期服用鋰鹽,若併有腎功能不良者,容易造成鋰鹽中毒,因此應盡量避免使用具腎毒性的藥物,以避免引發中毒危險。

肆、結論

低鈉血症是鋰中毒的促進因素,除了定期監測血液中鋰鹽濃度及腎臟功能外,應定期檢查血清中的鈉含量,建議飲食不宜隨意採取低鈉飲食,尤其精神科病人常常有過度飲水情形,應提高警覺,避免鋰鹽中毒的發生。另外應注意哪些藥物會與鋰鹽有交互作用,如NSAIDs、thiazide/loop類利尿劑及ACEIs/ARBs等,盡量避免同時使用,以免引發中毒危險。患有雙極性疾患的高血壓病人,如果要使用降壓藥,建議使用CCB6或保鉀利尿劑4

 

Lithium and Telmisartan Induced Lithium Toxicity : A Case Report

 

Chiu-Yu Tseng, Sen-chao Lin, Meng-shuan Chen, Chen-ting Ku
Tsaotun Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

Lithium can be used to treat diseases such as bipolar disorder and depression. Because the therapeutic concentration of lithium is relatively narrow and lithium intoxication may be fatal, the serum concentration should be closely monitored. This article describes a 43-year-old male who had a history of excessive water drinking and was managed by water restriction. The combination use of lithium and telmisartan for nearly five months resulted in lithium intoxication. After decreasing the dose of lithium and stopped telmisartan and initiated other treatments, lithium returned to the normal monitoring range. The risk factors of lithium intoxication are advanced age, comorbidities, renal insufficiency, low intake of sodium in the diet, and improper combined use of other drugs. In addition to hyponatremia, the blood concentration of lithium was increased due to the interaction with telmisartan, resulting in lithium poisoning. Therefore, in clinical practice, medical members should be aware of those drugs that interact with lithium. In addition to regularly monitoring the blood lithium concentration and kidney function, blood serum sodium should be checked regularly to avoid poisoning.

參考資料:

1. Licht RW: Lithium: still a major option in the management of bipolar disorder. CNS Neurosci Ther 2012, 18(3):219-226.

2. 林聖茹: 使用台灣健保資料庫分析躁鬱症病人鋰鹽中毒特性之研究. 2014.

3. Finley PR, Warner MD, Peabody CA: Clinical relevance of drug interactions with lithium. Clinical pharmacokinetics 1995, 29(3):172-191.

4. Finley PR: Drug Interactions with Lithium: An Update. Clinical pharmacokinetics 2016, 55(8):925-941.

5. 劉文治, 蔡敦人: 鋰鹽中毒的處置. 內科學誌 2001, 12:5.

6. Bisogni V, Rossitto G, Reghin F, et al: Antihypertensive therapy in patients on chronic lithium treatment for bipolar disorders. Journal of hypertension 2016, 34(1):20-28.

7. Dilmen Ö K, Hacı İ, Ekinci A, et al: Lithium Intoxication Accompanied by Hyponatremia. Turkish journal of anaesthesiology and reanimation 2016, 44(4):219-221

8. Lazarczyk MJ, Giannakopoulos P: Temporal association as a prerequisite factor of valsartan-induced lithium toxicity. Bipolar disorders 2014, 16(6):662-666.

9. Zwanzger P, Marcuse A, Boerner RJ, et al: Lithium intoxication after administration of AT1 blockers. The Journal of clinical psychiatry 2001, 62(3):208-209.

10. Ma CC, Shiah IS, Chang SW, et al: Telmisartan-induced lithium intoxication in a patient with schizoaffective disorder. Psychiatry and clinical neurosciences 2012, 66(2):165-166.

 

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