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Vol. 37 No.3
Sep. 30 2021
中華民國一一○年九月卅日出版

疑似使用atezolizumab及抗結核藥物後產生皮膚不良反應之案例報告

 

張博勛、戴慶玲
高雄長庚紀念醫院藥學部

摘要

隨著免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的發展,免疫療法逐漸成為晚期癌症治療時的選項,包括CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4)抑制劑,與PD-1/PD-L1 (programmed cell death 1 receptor/programmed cell death receptor ligand 1)抑制劑。ICIs透過活化自身免疫系統來對抗帶有抗原的癌細胞,故可廣泛用於治療多種癌症,相對地,此類藥物引起的藥物不良反應也與免疫系統被活化有關,又稱免疫相關不良反應(immune-related adverse events, irAEs),特別的是它可能會發生在治療期間任何時間點,甚至也有治療結束後才發生的案例。此外,ICIs上市僅近十年間,藥物不良反應文獻較未健全,也容易因用藥複雜度而被忽略其藥物不良反應風險,而史蒂芬-強生氏症候群/毒性表皮壞死鬆解症(Steven-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN)為其中一種罕見但可能危及性命的嚴重藥物不良反應。

本篇為疑似使用atezolizumab及抗結核藥物後產生TEN之案例報告,此個案因泌尿上皮癌合併他處轉移開始接受atezolizumab免疫療法,期間又因結核感染而需服用抗結核藥物,但在治療過程發生嚴重藥物不良反應TEN。

關鍵字: 免疫檢查點抑制劑、atezolizumab、抗結核藥物、皮膚不良反應、SJS/TEN

壹、前言

免疫檢查點抑制劑在癌症治療上是嶄新的突破,此類藥物藉由活化自身被抑制的免疫系統來對抗帶有抗原的癌細胞,提供了晚期癌症新的治療選擇。文獻也顯示,ICIs (immune checkpoint inhibitors, ICIs)具有提高長期存活比例、停藥後仍有持續效果及合併其他治療方式可達到更好的療效等優勢1。因此,免疫療法成為近年癌症治療上最熱門與備受期待的領域。

在藥物不良反應上,irAEs (immune-related adverse events, irAEs)常見(>10%)發燒、疲倦等,部分不良反應也被認為與免疫系統被活化有關,如紅疹、腹瀉、腸炎、肝炎等亦為常見,但多屬於輕微藥物不良反應 (Grade 1至2),而肺部、心血管系統、肌肉骨骼系統、血液系統及嚴重藥物不良反應等則為不常見2,3。根據文獻,irAEs常發生於開始治療的前三個月,但仍不乏其他用藥期間,甚至停藥後才發生藥物不良反應的案例3,隨著免疫療法臨床經驗的累積,ICIs的藥物不良反應也將會是未來關注焦點。

本篇為一案例報告,個案正在接受atezolizumab免疫療法,同時因肺內外結核感染使用抗結核藥物,包括isoniazid、rifampicin、ethambutol及pyrazinamide,並在治療期間發生TEN (toxic epidermal necrolysis)。本案例將參考臨床上常用的評估量表及實驗室檢測進行藥物不良反應評估,包含Naranjo score、ALDEN (algorithm of drug causality for epidermal necrolysis) score及體外淋巴球藥物活化試驗或增生試驗(lymphocyte transformation test, LTT),來推測此事件中最可能引起不良反應之藥物為何,以及後續再治療時的用藥合理性。

貳、案例報告

64歲女性,體重58公斤,為長期洗腎病人。2018年8月,個案因泌尿上皮癌合併他處轉移,開始接受atezolizumab免疫療法。同年12月,因持續發燒、腹痛就醫,經檢查發現肺部、腹腔及腸繫膜出現數個結節,在組織切片及微生物檢驗後,診斷為肺結核合併結核性腹膜炎,故於2019年1月24日開始接受Rifinah (isoniazid + rifampicin)、ethambutol及pyrazinamide治療。病情穩定後,腫瘤科醫師接續免疫治療,並於2019年2月14日給予第八劑atezolizumab。

數日後,個案於2019年2月28日因全身性紅疹伴隨嚴重刺痛、搔癢而至急診就醫。經個案自述得知,在服用抗結核藥物初期有出現輕微紅疹,但服藥數日後漸漸消失,但在第八劑atezolizumab治療結束後又陸續出現紅疹、黏膜潰瘍等且症狀急遽惡化。皮膚科醫師經診視後發現口腔、生殖器有多處潰瘍,軀幹及四肢皆有瀰漫性暗紅色斑塊且達體表面積60%以上;皮膚病理組織顯示,病灶處表皮層有分離及壞死現象且血管周圍呈現大量泡沫狀巨噬細胞及嗜酸性球等發炎介質的浸潤現象。醫師初步診斷為疑似藥物引起之TEN而收入院治療,並在審視個案近期用藥紀錄後立即停用所有可疑藥物,如表一。

表一 藥物不良反應事件經過

個案皮膚逐漸復原且病情穩定,感染科醫師與個案及家屬討論後決定於2019年5月1日重啟抗結核藥物治療,而為避免再次發生藥物不良反應,所有可疑藥物皆進行LTT試驗以做為未來藥物選擇時的參考依據,同時採用減敏試驗(de-sensitization)方式逐步、逐量加回抗結核藥物。

最後,感染科醫師選用Rifinah做為抗結核藥物,並於2020年2月完成九個月療程的治療;藥師端則於不良反應發生時,即進行藥物不良反應評估及嚴重藥物不良反應通報,並提供後續醫師用藥及個案藥害救濟申請之協助;腫瘤科醫師參考藥物不良反應評估結果後,決定終止免疫療法,且腫瘤經先前治療已明顯縮小並無惡化趨勢,因此後續僅於門診定期追蹤。

參、討論

首先,依據用藥紀錄與時序,此藥物不良反應發生於使用抗結核藥物及atezolizumab之後,並於停藥及治療後逐漸緩解恢復。後續為完成結核之治療再次使用抗結核藥物,而經藥物篩選及減敏試驗後,Rifinah的使用並未再產生不良反應至完成療程。

文獻顯示,第一線抗結核藥物中每種藥物皆可能造成皮膚不良反應,常見有紅疹、蕁麻疹、多形性紅斑症等,症狀大多輕微且服藥兩週內會自行減輕或消失,亦可輔以抗組織胺藥物緩解症狀,而SJS (Steven-Johnson syndrome)、TEN雖少見但卻可能致命,則需停藥並接受治療4。根據文獻報告,pyrazinamide引起皮膚不良反應的發生率最高、isoniazid最低4,5,且合併多種抗結核藥物時,不良反應的風險也越高5。依據台灣結核病診治指引第六版,當發生嚴重皮膚不良反應時宜立即停止所有抗結核藥物,待症狀完全解除後,依isoniazid、rifampicin、ethambutol、pyrazinamide的順序,由低劑量漸增至足夠劑量的方式,進行藥物減敏試驗6,因此本案最後選用Rifinah做為後續的抗結核治療藥物。

其次,個案因泌尿上皮癌合併他處轉移,自2018年開始接受免疫療法,2019年2月14日為第八劑atezolizumab,而先前使用該藥物時雖曾出現發燒、皮膚搔癢等藥物不良反應,但在第五劑起增加levocetirizine於治療後使用,其症狀已明顯改善。文獻顯示,PD-1/PD-L1抑制劑引起皮膚不良反應的機率約為30~40%,但多屬輕微不良反應,而值得注意的是該類藥物都曾有SJS/TEN案例報告,包含atezolizumab7,8、pembrolizumab9及nivolumab9,故仍須考量此類藥物潛在的藥物不良反應風險。

最後,在藥物不良反應評估中,依用藥時序可篩選出rifampicin、isoniazid、pyrazinamide、ethambutol及atezolizumab,共五種可疑藥物。

各藥物的評估量表中(表二),個案為首次使用抗結核藥物,且於再次使用rifampicin、isoniazid後並無發生不良反應,故抗結核藥物在「再次/曾經使用 (rechallenge/prechallenge)」項目上皆為零分或是負分;atezolizumab則曾於使用後出現皮膚不良反應,為正分。在Naranjo score中,以rifampicin、isoniazid分數最低,與其它抗結核藥物皆為「可能」;atezolizumab則因曾出現相似不良反應、使用後嗜酸性球有升高趨勢、LTT亦偏高(顯示免疫系統被活化),故分數最高,為「極有可能」。在ALDEN score中,其量表主要用於SJS/TEN之藥物不良反應評估,並增加藥物惡名度等評估項目10,文獻中rifampicin屬「風險已確定但屬低風險藥物」,其餘抗結核藥物皆屬「監視中藥物」,而atezolizumab是新興藥物,缺乏相關研究及數據,故屬「未知」,最終分數仍以atezolizumab最高,為「很有可能」;isoniazid最低,為「不太可能」。在LTT中,主要透過體外試驗,偵測藥物刺激T細胞活化情形來評估藥物過敏風險,其結果顯示atezolizumab為唯一數值偏高的藥物。綜合上述結果,雖不能完全排除抗結核藥物引起TEN之可能性,但atezolizumab為本案例中可能性最高的藥物,如表三。

表二 藥物不良反應評估:(A) Naranjo score、(B) ALDEN score10

表三 藥物不良反應評估結果

根據研究指出,使用PD-1/PD-L1抑制劑曾發生藥物不良反應的病人,再次接受相同藥物治療時約有五成會再發生相同的不良反應11,12,且依美國臨床腫瘤醫學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)指引建議,當ICIs引起之皮膚不良反應達Grade 4時,亦不應再使用該治療藥物,醫師最終考量個案癌症病情已相對穩定,決定終止免疫治療。

肆、結論

免疫療法逐漸成為晚期癌症的治療選項之一,而在臨床使用經驗逐漸累積下,陸續有藥物不良反應之案例、回顧或統合分析,皆可做為醫病溝通、共同決策之參考。本案例所使用之atezolizumab即為免疫療法藥物,而依據文獻統計,這類ICIs藥物引起之irAEs有以下特色:

一、藥物不良反應常見於開始用藥的前三個月,但在治療期間或甚至停藥後都可能發生。

二、曾發生藥物不良反應的病人,再次接受治療時約有五成會再出現相同的不良反應。

三、目前PD-1/PD-L1抑制劑引起之嚴重皮膚不良反應的案例報告稀少,但仍應提高警覺。

綜合上述,嚴重皮膚藥物不良反應雖然罕見,但若無及時發現並處置恐有危及生命之虞2,3,且目前並無明確的預防方式或監測指標可做為藥物不良反應的警示,因此這類病人每次的治療狀況和藥物不良反應與否及嚴重度,皆是評估此類藥物是否應繼續使用的關鍵。

 

A case of cutaneous adverse effects caused by atezolizumab and anti-tuberculosis agents

 

Po-Hsun Chang, Ching-Ling Tai
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Kaohsiung

Abstract

Owing to immune checkpoint inhibitors advances, immunotherapy, including cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 (CTLA-4) inhibitor and programmed cell death 1 receptor/programmed cell death receptor ligand 1 (PD-1/PD-L1) inhibitor has become a clinically validated treatment for many advanced and late stage cancers. Treatment with these novel checkpoint inhibitors results in a unique and distinct spectrum of adverse events, which are mostly related to activation of the immune system, called immune-related adverse events. It can occur during immunotherapy and Steven-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) is one of adverse events, which is harmful and fatal. We aimed to provide a case report of TEN associated with atezolizumab and anti-tuberculosis medications to increase clinician recognition and managements.

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