老年人抗精神病藥品處方
相關因子探討

鄭淑文
衛生福利部桃園療養院藥劑科

摘要

近年來世界各國老年人使用抗精神病藥品日漸普及，其臨床適應症與使用的安全性成為重要議題。因此，有關抗精神病藥品在老年人相關疾病的使用及其處方型態值得進一步探討。本研究採回溯性分析2006年至2015年某一精神專科醫院門診健保申報資料，針對65歲以上人口族群，探討門診老年人抗精神病藥品之處方型態。在統計方法上，以χ²-test、t-test分別對類別變項及連續變項進行雙尾檢定，並針對多種用藥與劑量過高之處方型態與病人特質，以邏輯式迴歸分析預測其高風險相關因子。結果顯示，第一代抗精神病藥品使用佔28.33%，第二代抗精神病藥品使用佔71.67%。年齡、性別及疾病診斷類型與多種用藥、劑量過高呈顯著相關。女性患者多種用藥及劑量過高的風險較男性高；多種用藥以思覺失調症診斷風險值最大( OR=4.27；95% CI：3.67-4.96)；劑量過高以器質/非器質性精神病診斷風險值最大(OR=1.60；95% CI：1.41-1.82)。

關鍵字： 老年人、抗精神病藥品、處方、elderly、antipsychotics、prescription

壹、 前言

抗精神病藥品主要用於精神病症狀之治療，因非典型抗精神病藥品在1990年以後陸續引進國內，對老年人精神疾病的治療有很大的影響，使得抗精神病藥品的使用在老年人日漸普及¹。然而，臨床上醫師也會將抗精神病藥品用在未經核准的適應症上，稱為藥品的標示外使用(off-lable use)。抗精神病藥品標示外使用，包括焦慮疾患(anxiety disorder)、失智症及嚴重性老年激動症(dementia and severe geriatric agitation)、重鬱症(major depressive disorder)、飲食障礙(eating disorders)、失眠(insomnia)、強迫症(obsessive compulsive disorder, OCD)、創傷後壓力症候群(post-traumatic stress disorder, PTSD)、人格違常(personality disorders)、物質濫用(substance abuse)等²。

美國食品藥物管制局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)只核准使用非典型抗精神病藥品(atypical antipsychotics)治療思覺失調症(schizophrenia)及雙極性情感疾病(bipolar effective disorder)，但未核准使用該藥品治療失智症的行為及精神症狀³。2005年4月FDA公告使用非典型抗精神病藥品治療失智症的行為及精神症狀，可能增加死亡風險，後續相關研究也指出失智症老人使用典型抗精神病藥品之死亡風險比非典型抗精神病藥品更高⁴。2008年6月，FDA再度提醒醫療人員，為伴隨失智之精神病老年患者處方典型抗精神病藥品 (conventional antipsychotics，包括：haloperidol, loxapine, thioridazine, flufenazine, trifluoperazine, chloromazine)時，可能增加其死亡風險，因此要求藥廠應於該類藥品仿單中加刊相關警語，而這類用藥風險與非典型抗精神病藥品(包括：aripiprazole, clozapine, ziprasidone, paliparidone, risperidone, quetiapine, olanzapine)之不良反應類似。我國衛生署也在2008年6月發布新聞，提醒醫療人員針對失智症老年人伴隨行為精神症狀開立抗精神病藥品時，應審慎評估其風險與效益。

國內外文獻指出，抗精神病藥品的使用持續成長。Rapoport研究Canada 65歲以上抗精神病藥品使用，從1993年的2.2%上升至2002年的3.0%，增加34.8%；總成本增加749%(從1993年的370萬美元增加到2002年的3140萬美元)，成本增加主要是臨床上轉而使用非典型抗精神病藥品，且非典型抗精神病藥品越來越多用於患有失智症的老年患者1。Hálfdánarson等人使用標準化方法評估16個國家抗精神病藥品於2005年至2014年期間的使用趨勢，在研究期間，有10個國家的抗精神病藥品使用呈現增加趨勢，盛行率(prevalence)以台灣最高，每年每千人有78.2個人使用⁵。

本研究以門診資料庫為實證資料來源進行分析，以了解老年人抗精神病藥品處方態樣，並利用本土的資料與國外的資料作比較，來了解不同地區間的差異。

貳、 研究方法

本研究採用次級資料分析，回溯性分析2006年至2015年某一精神專科醫院門診健保申報資料，針對65歲以上人口族群，探討門診老年人抗精神病藥品之處方型態。抗精神病藥品品項在操作型定義上是採用世界衛生組織藥品統計方法整合中心(WHO collaborating centre for drug statistics methodolog)的ATC(Anatomical Therapeutic Chemical)分類系統進行健保藥品之藥理分類，再換算成標準日劑量(defined daily dose, DDD)，進行各藥品比較。

病人特質將擷取電腦資料庫內患者基本資料(年齡及性別)、就醫資訊(健保投保身份別、診斷碼)，其中若病人有兩種以上診斷碼，則以主診斷碼納入分析。為了解各藥品劑量使用的差異性，以WHO所定義之標準日劑量做計算分析。擷取電腦資料庫每人次處方藥品之劑量及使用頻率等資料，將藥品處方以學名歸類後，再計算各藥品每日處方日劑量 (prescribing daily dose, PDD)。此外，為探討老年人抗精神病藥品多種用藥及平均日劑量過高之相關因子，多種用藥(polypharmacy)定義係指同一張處方箋中，同時處方兩種(含)以上之抗精神病藥品；平均日劑量過高(high dose)定義係指平均日劑量超過WHO所定義之標準日劑量。

各項資料是以SPSS 20.0版統計套裝軟體，針對門診老年人抗精神病藥品之處方型態進行分析。除進行描述性統計外，並以χ²-test、t-test分別對類別變項及連續變項進行雙尾檢定；再針對多種用藥與劑量過高之處方型態與病人特質，以邏輯式迴歸分析(logistic regression analysis)預測其高風險相關因子。

參、 研究結果

本研究納入門診65歲以上全部的病人，共110,576人次的處方進行分析。被開立抗精神病藥品處方者佔57.69%，其平均年齡75.78歲(SD±7.56)。就使用抗精神病藥品與非使用抗精神病藥品之病人年齡層分析比較，兩組皆呈現減少的趨勢，年齡層分佈上呈現統計上顯著差異；女性使用較男性高，達統計上顯著意義。就使用抗精神病藥品病人的主診斷類型而言，主要以老年期及初老年期精神病態診斷最常開立，其次為思覺失調症診斷(表一)。

表一 人口學變項分布

老年人抗精神病藥品使用分佈，第一代抗精神病藥品(First generation antipsychotics, FGA)之使用佔28.33%，第二代抗精神病藥品(Second-generation antipsychotics, SGA)之使用佔71.67%。FGAs最常使用者為sulpiride(10,537, 15.93%)；SGAs最常使用者為quetiapine (25,552, 38.63%)，其次為risperidone (10,460, 15.81%)。就劑量而言，FGAs中，除fluphenazine-decanoate外，其餘平均每日處方劑量相較WHO所定義之標準成年人每日處方劑量(DDD)偏低；然而SGA類平均每日處方劑量高於WHO所定義之標準成年人每日處方劑量有amisulpride及ziprasidone，分別為DDD之1.19倍及1.23倍(表二)。

表二 抗精神病藥品處方態樣

老年人抗精神病藥品多種用藥共2,360人次，劑量過高者共4,261人次；比較不同病人特質，其多種用藥及劑量過高之勝算比(odds ratio)，邏輯式迴歸分析顯示，年齡、性別及疾病診斷類型與多種用藥、劑量過高呈顯著相關。每增加1歲，多種用藥及劑量過高使用之風險值呈現減少現象。多種用藥及劑量過高均以女性患者風險較男性高，勝算比分別為1.05(95% CI：0.95-1.15)及1.23(95% CI：1.14-1.32)，且兩者皆以健保重病身份就診者較非健保重病身分就診者高。在主診斷類型方面，若以老年期及初老年期精神病態診斷為參考組，多種用藥及劑量過高以思覺失調症診斷風險值最大，勝算比為4.27(95% CI：3.67-4.96)，達統計上顯著意義；劑量過高以器質/非器質性精神病診斷風險值最大，勝算比分別為1.60(95% CI：1.41-1.82) (表三)。

表三 多種用藥及劑量過高處方之邏輯式迴歸分析

肆、 討論

本研究使用某一精神專科醫院2006年至2015門診資料庫，進行老年人抗精神病藥品使用相關因子分析。研究結果顯示，在所有處方中，約3.70%的病人同時使用兩種(含)以上抗精神病藥品，以女性及診斷思覺失調症患者風險值最高。相較於其他國外研究，患者多種用藥比例比國外文獻低⁶。另一篇來自澳洲的文獻顯示，年長女性的使用率比男性高⁷，惟該篇未見診斷別⁸，這較接近我們的統計。

本研究年長女性的抗精神病藥品使用率佔59.3%，相比年長男性的55%，顯著較高。而在使用抗精神病藥品的年長女性中，罹患思覺失調症的比率也比使用抗精神病藥品的年長男性組顯著較高(24% vs.14.9%，p <0.001)。顯示在抗精神病藥品的使用上，疾病類別和共病的因素遠比性別因素影響大。

再者，國外文獻也指出，針對頑固型及明顯殘餘型精神症狀及徵兆(refractory and significant residual psychotic signs and symptoms)臨床上醫師會處方2種或2種以上的抗精神病藥品⁸。由於頑固型及明顯殘餘型精神症狀者在該篇研究樣本中的疾病類別為思覺失調症(schizophrenia)及精神病症(psychotic disorder)，在ICD-9-CM編碼上皆歸類在思覺失調症類別上，與本研究的觀察雷同，顯現老年人思覺失調症診斷個案的症狀活性程度為臨床多種用藥的可能原因。

目前合併使用抗精神病藥品(Combination Antipsychotic Therapy, CAT)處方在精神醫療臨床使用上有增加的趨勢，根據Patrick V等人研究，抗精神病藥品多種用藥比例約10~64%⁹；另外Sim K等人文獻也指出，台灣思覺失調失調症個案併用兩種以上抗精神病藥品之比率比日本、新加坡、韓國、大陸都低，只比香港高¹⁰。由於第二代抗精神病藥品與第一代抗精神病藥品藥理作用機轉不同，第一代抗精神病藥品因鎮靜作用較強，因此，臨床實務上醫師會合併兩種藥品使用。本研究也顯示，劑量過高以女性風險值最高，然近來有關於非典型抗精神病藥品(如olanzapine和risperidone)會增加嚴重的副作用如中風、心肌梗塞、死亡的發生，當藥品劑量越高，風險也越高¹¹。高劑量使用抗精神病藥品，不論從費用或病人健康來看，都是值得注意的議題。

伍、 結論

本研究初步分析台灣某一精神專科老年人抗精神病藥品的使用情形，相關因子的分析中，年齡、性別、診斷與抗精神病藥品多種使用及高劑量使用均有相關。然而，針對使用此類藥品的臨床適應症，醫師處方的目的、疾病的嚴重程度、共病情形，以及其他相關因子、標示外使用(off-label use)等，仍需要更多研究以增進對此現象的了解。

因抗精神病藥品對於治療老年精神疾患扮演著重要的角色。然而，老年人因身體老化造成生理機能逐漸退化，導致所服用之藥品在體內產生藥效學(pharmacodynamics)及藥動學(pharmacokinetics)上的改變，包含影響了藥品在體內接受體的敏感度及吸收、分布、代謝、排泄速率之改變，因此衍生出許多老年人用藥上的問題，例如劑量過高及多種用藥等。Wang等的回溯性世代研究(retrospective cohort study)，研究顯示65歲以上的老人在使用藥品180天內，使用傳統抗精神病藥品會比使用非典型抗精神病藥品者有較高的死亡率，且最高的危險性是發生在剛開始服用藥品時。此外傳統抗精神病藥品的使用劑量愈高，其死亡率愈高¹²。荷蘭、義大利、西班牙聯合研究發現，服用抗精神病藥品的年長者罹患致命肺炎風險是其他同齡者的2~3倍，且幾乎只在服藥不久，肺炎風險便直線上升¹³。綜合上述，雖然這些現象在其他精神病的老年族群並不是那麼確定，但是在開立過程中，醫療人員能更審慎地評估這族群使用抗精神病藥品帶來的利與弊，才能真正嘉惠這些患者。

Factors Associated with Prescription of Antipsychotics in the Elderly

Shu-Wen Cheng
Department of Pharmacy, Taoyuan Psychiatric Center, Ministry of Health and Welfare

Abstract

The prevalent use of antipsychotics in the elderly has been a great concern recently. In this retrospective study, the subjects included all the outpatients aged ≥65 at a psychiatric center in Northern Taiwan. All the study variables were collected from the database of outpatient health insurance files of the study center from 2006 to 2015. The prescribing patterns were analyzed using t-test, χ²-test, and factors associated with the use of antipsychotics were estimated by multiple logistic regression analysis. Among the visits in which antipsychotic medication was prescribed, FGAs and SGAs accounted for 28.33% and 71.67% of the total prescriptions, respectively. Age, gender, and type of the diagnosis were significantly related to the polypharmacy and high-dose. Polypharmacy and high-dose were mostly prescribed for the female patients. Polypharmacy was found having the greatest chances to prescribe for the diagnosis of schizophrenia (OR=4.27; 95% CI:3.67-4.96), whereas high-dose antipsychotics was found having the greatest chances to prescribe for the diagnosis of organic/non-organic psychosis (OR=1.60; 95% CI:1.41-1.82).

參考資料：

1. Rapoport M, Mamdani M, Shulman KI, et al: Antipsychotic use in the elderly: shifting trends and increasing costs. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 749-53.

2. Alexander GC, Gallagher SA, Mascola A, et al: Increasing off-label use of antipsychotic medications in the United States, 1995-2008. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 177-84.

3. Kamble P, Chen H, Sherer J, et al: Use of antipsychotics among elderly nursing home residents with dementia in the US: an analysis of national survey data. Drugs Aging 2009; 26: 483-92.

4. Schneeweiss S, Setoguchi S, Brookhart A, et al: Risk of death associated with the use of conventional versus atypical antipsychotic drugs among elderly patients. Can Med Assoc J 2007; 176: 627-32.

5. Óskar Hálfdánarson, Helga Zoëga, Lise Aagaard, et al: International trends in antipsychotic use: A study in 16 countries, 2005-2014. Eur Neuropsychopharmacol 2017, 27: 1064-76.

6. Mubarak N, Makramalla E, Umniya A, et al.: Prevalence of Poly-pharmacy in the Elderly: Implications of Age, Gender, Co-morbidities and Drug Interactions. SOJ Pharm Pharm Sci 2014; 1: 1-7.

7. Hollingworth SA, Siskind DJ, Nissen LM , et al.: Patterns of antipsychotic　medication use in Australia 2002-2007. Aust N Z J Psychiatry 2010; 44: 372-7.

8. Christoph U Correll , Juan A Gallego: Antipsychotic polypharmacy: a comprehensive evaluation of relevant correlates of a long-standing clinical practice. Psychiatr Clin North Am . 2012; 35: 661-81.

9. Patrick V, Schleifer SJ, Nurenberg JR, et al. Best practices: an initiative to curtail the use of antipsychotic polypharmacy in a state psychiatric hospital. Psychiatr Serv 2006; 57: 21-3.

10. Sim K, Su A, Fujii S, et al. Antipsychotic polypharmacy in patients with schizophrenia: a multicentre comparative study in East Asia. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 178-83.

11. Bullock R: Treatment of behavioural and psychiatric symptoms in dementia: implications of recent safety warnings. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1-10.

12. Wang PS, Schneeweiss S, Avorn J, et al.: Risk of death in elderly users of conventional vs. atypical antipsychotic medications. N Engl J Med 2005 ; 353: 2335-41.

13. Gambassi G, Sultana J, Trifirò G: Antipsychotic use in elderly patients and the risk of pneumonia. Expert Opin Drug Saf 2015; 14 : 1-6.

通訊作者：鄭淑文／通訊地址：桃園市桃園區龍壽街71號
服務單位：衛生福利部桃園療養院藥劑科／聯絡電話：(O) 03-3698553 ext 2500