鈣化防禦症及其治療之探討
劉雅沁、林麗梅
長庚醫療財團法人基隆長庚紀念醫院藥劑科
摘要
鈣化防禦症（calciphylaxis）是一種罕見、嚴重的微血管鈣化疾病，造成極度疼痛的缺血皮膚病灶。主要發生於末期腎病的病人，也被稱為「尿毒性動脈鈣化病變」；不過，正常腎功能病人也可能發生。此疾病預後不佳，一年死亡率極高，達40-80%，傷口感染為主要死亡原因。目前無核准的治療藥品，臨床上需要跨專科照護，包含傷口護理、疼痛控制及維持鈣磷平衡。儘管目前硫代硫酸鈉治療calciphylaxis的療效及安全性證據不一，近年來仍常被用於calciphylaxis治療。未來仍須進一步的研究，以發展出此疾病之理想治療方式。
關鍵字：
鈣化防禦症、尿毒性動脈鈣化病變、硫代硫酸鈉、calciphylaxis、calcific
uremic arteriolopathy、sodium thiosulfate
壹、前言
鈣化防禦症（calciphylaxis）是一種罕見、複雜的微血管鈣化疾病，影響真皮及皮下脂肪組織，造成極度疼痛的缺血皮膚病灶，甚至導致危及生命的感染1,2。常發生於末期腎病的病人，因此也被稱為「尿毒性動脈鈣化病變」（calcific
uremic arteriolopathy）；不過，非末期腎病或接受腎移植的病人也可能發生，約佔20%2,3。此疾病死亡率非常高，透析病人一年的死亡率約40-80%；非透析病人一年死亡率則為30-40%1，傷口感染導致敗血症為最主要的死因；此外，也會造成病人住院率高、行動不便及因疼痛控制差而生活品質不佳2,3,4。
Calciphylaxis在血液透析病人的盛行率約4%，在未透析的慢性腎病病人則小於1%5。危險因子包括：高血磷症、女性、肥胖（身體質量指數
BMI>30）、低白蛋白血症、糖尿病、長期透析、維生素K缺乏（肝臟疾病、胃繞道手術）、反覆皮膚外傷、結締組織疾病、全身性血栓形成傾向（systemic
thrombophilia）、高凝血狀態（如：蛋白質C與S缺乏症、抗磷脂質症候群）、自體免疫疾病（如：紅斑性狼瘡、顳動脈炎Temporal
arteritis、類風濕性關節炎）；另外，如：warfarin、含鈣之磷結合劑、維生素D及其類似物、全身性糖皮質類固醇、鐵劑等藥物也是危險因子1,2,4。
貳、病理機轉
Calciphylaxis的病理機轉尚未完全明瞭。在正常狀態下，體內的血管鈣化促進因子與抑制因子維持平衡狀態；而calciphylaxis病人，此平衡狀態被破壞，傾向於促進血管鈣化，導致小動脈的血流減少，造成皮膚的缺血病灶1,4。
維生素K的缺乏在血管鈣化扮演重要的角色。基質 Gla蛋白（matrix Gla protein,
MGP），主要由小動脈血管平滑肌細胞分泌，羧基化的MGP（carboxylated matrix
Gla protein, cMGP）為強力的鈣化抑制劑，而維生素K則為合成cMGP的必要共同因子（co-factor）。Calciphylaxis的病人周邊血液與皮膚的cMGP相對較低。而低濃度的cMGP也可能增加骨塑型蛋白-2（bone
morphogenetic protein-2, BMP-2）與骨塑型蛋白-4（bone
morphogenetic protein-4,
BMP-4）的表現，進而增加成骨作用（osteogenesis）與促進血管鈣化。末期腎病病人處於慢性發炎狀態下，抑制鈣化因子—胎球蛋白-A（Feutin-A）表現會降低。高血磷狀態則可能使脂肪細胞透過釋放脂肪素（adipocytes），如血管內皮生長因子（vascular
endothelial growth factor, VEGF）、瘦素（leptin）誘導血管平滑肌細胞鈣化。而在有利鈣化的狀態下，局部或全身的高凝血傾向（thrombophilias）則可能在缺血的微血管形成血栓，進而傳播皮膚組織的傷害3,4,6。
參、臨床表現及診斷
Calciphylaxis的臨床典型特徵是極度疼痛的缺血壞死皮膚病灶。病灶通常在脂肪多的組織（如：腹部、大腿、臀部），較少發生在陰莖（約6%），一旦發生則易導致死亡。早期的病灶為斑塊狀皮下結節、硬塊或網狀青斑。硬結朝皮膚表面進展導致皮膚水皰，隨後出現附著厚厚焦痂（eschars）的缺血壞死潰瘍2,3。焦痂常反覆感染，導致預後不佳，一年的死亡率約80%2。除了皮膚以外，calciphylaxis也會影響其他內臟器官如：腸胃道、腦及肝臟，造成器官功能喪失7。
有些病人的副甲狀腺素（parathyroid hormone, PTH）、血磷、血鈣值可能上升，但不具特異性。皮膚病灶的病理組織切片可見真皮層及血管外或脂膜（pannicular）的小血管鈣化、血栓以及內膜纖維化1,2。
當末期腎病病人出現疼痛的皮下結節或斑塊、無法癒合的潰瘍或皮膚壞死，特別是在大腿或其他脂肪組織較多的部位，應懷疑病人罹患calciphylaxis。若身體理學檢查發現典型被黑色焦痂覆蓋的疼痛病灶，則可診斷為calciphylaxis2。因缺乏診斷特徵，皮膚病理切片做為診斷工具至今仍有爭議，而且可能造成疼痛加劇、潰瘍、感染、新病灶傳播、出血和壞死等，僅用於下列情況無法做確切診斷時，如：病灶不典型或病灶早期、有典型病灶但非末期腎病病人2。
肆、 治療
目前並沒有藥品核准用於calciphylaxis的治療。Calciphylaxis的照護需要跨團隊合作，包含：腎臟科、皮膚科、整形外科、疼痛科、傷口照護團隊及緩和療護團隊3。主要分為下列三大項（如表一）：
Table.1. Clinical management of Calciphylaxis1-4
一、 傷口照護
傷口照護的主要重點是避免傷口感染及促進傷口癒合。首先，要避免傷口進一步惡化。若病人需常規使用皮下注射藥品如：insulin，注射部位應輪替，以避免皮膚反覆損傷。若有使用影響傷口癒合的藥物如：mammalian
target of rapamycin inhibitors（mTOR
inhibitors），盡可能換為其他可取代藥品1-4。應維持良好的營養狀態，以免影響傷口癒合1,3,4。
手術清創適用於明顯感染或壞死的傷口，乾燥的傷口不建議使用1。高壓氧治療可以幫助恢復組織的氧合及癒合，對於下肢的潰瘍傷口可能是有效的輔助治療3。cerium
sulfadiazine有抗氧化和抗鈣化的特性，局部使用可能降低死亡風險，但仍需大型研究證實1,4。其他積極局部傷口照護包含：頻繁的更換敷料、使用抗菌生物膜敷料（antimicrobial
biofilms）等1。
而若無明顯感染跡象，應避免濫用抗生素，以免抗藥性細菌的產生1,3。一旦傷口疑似感染，除了手術清創外，應選用廣效型抗生素作為經驗性抗生素治療，抗菌範圍必須包括：鏈球菌（Streptococci）、抗methicillin金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant
Staphylococcus aureus）、格蘭氏陰性嗜氧桿菌（aerobic
gram-negative bacilli）及厭氧菌2。
二、 疼痛控制
難以忍受的疼痛是影響病人生活品質的主要因素。Calciphylaxis造成疼痛的機轉目前尚未完全明瞭，可能與病灶缺血及神經病變有關，許多病人儘管使用了高劑量的鴉片類（opioids）止痛藥，疼痛仍控制不佳3,4。腎衰竭病人使用opioids可能會蓄積，也容易產生意識改變、跌倒等藥物不良反應，因此，使用多模式止痛（multimodal
pain
control）如：不同機轉的止痛藥、生物回饋療法（biofeedback）及放鬆技巧等，以減少opioids的使用1。而在opioids選擇上須格外小心；hydromorphone、methadone與fentanyl
優於morphine、tramadol及oxycodone，使用期間也需密切監測。此外，可使用治療神經疼痛的藥品（neuropathic
agents）如：gabapentin、ketamine及benzodiazepine，但療效因人而異。對於calciphylaxis引起的強烈頑固型疼痛，可考慮使用腰椎交感神經阻斷術（lumbar
sympathetic block）3。
三、 抑制皮膚病灶的血管鈣化與血栓生成
罹患calciphylaxis的透析病人常見血磷、血鈣及副甲狀腺素（parathyroid
hormone, PTH）異常3。血磷目標值控制在3.5-4.5 mg/dL，若病人血磷值大於4.5
mg/dL，除了限磷飲食外，建議選擇不含鈣的磷結合劑，如：sevelamer
carbonate或lanthanum
carbonate；避免使用含鈣的磷結合劑，以免增加鈣攝取及軟組織與血管鈣化的風險2,3。PTH值建議控制在150-300pg/mL，若PTH值大於300pg/mL，可使用擬鈣劑cinacalcet，並依PTH值調整劑量（一般劑量為每日30-180mg）；而維生素D類似物（vitamin
D analogs）可能增加體內鈣和磷的濃度，也應避免使用2。副甲狀腺切除術（parathyroidectomy）因可能發生餓骨症候群（hungry
bone syndrome）、傷口感染及不活動型骨病變（adynamic bone
disease）之風險，通常在使用高劑量cinacalcet仍無法有效控制PTH才進行2。另外，針對頑固型高血磷的透析病人，可增加透析頻率或透析時間；也應使用低鈣透析液以避免高血鈣2,3。
近年來，硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate, STS）成為calciphylaxis的一個重要治療選項1。STS為一鈣螯合劑，能減少血管壁的磷酸鈣沉澱；也有抗氧化及血管擴張的特性，減少組織缺血及緩解疼痛4,7；此外，還可抑制脂肪素誘導的血管鈣化4。STS療效的資料主要來自回溯性的案例報告及病例系列（case
series）等研究，雖然在一篇系統性文獻回顧與統合分析（systematic review
and
meta-analysis）中，70.1%病人使用STS治療可以改善病灶，但所有納入的文獻皆為回溯性且無對照組3,5。而在另一篇觀察性研究的系統性文獻回顧與統合分析中，不論是否使用STS治療，在死亡、傷口惡化或截肢風險並無差異2,7。目前，STS仍為適應症外（off-label）使用，尚待正進行中的前瞻性研究（NCT03150420）證實其療效及安全性1。
STS起始劑量為靜脈滴注25g，若病人小於60公斤或無法耐受的話，可降低劑量至12.5g。給藥頻率則依病人腎功能及及透析方式有所不同。血液透析病人每週三次，在血液透析的最後一小時滴注30至60分鐘。腹膜透析病人每週三次，滴注超過60分鐘；若仍有殘餘腎功能且病人可耐受的話，頻率可增加至每週四次。沒有透析但腎絲球過濾速率（estimated
Glomerular filtration rate，eGFR）小於60 mL/min/1.73
m2的病人一開始每週兩次，並每週監測serum
bicarbonate，若無明顯代謝性酸中毒（serum
bicarbonate濃度小於18mEq/L）或低血壓，可逐漸將頻率增加至每週四次；而腎絲球過濾速率60
mL/min/1.73 m2以上的病人則可逐漸增加至每週五次。若病人無法使用靜脈滴注STS，也可由皮膚科醫師於病灶內注射；有限的資料顯示，每週一次於病灶內注射250mg/mL
STS
1-3mL可能是有幫助的。因為STS的生體可用率低，不建議口服投與；也不建議經腹膜（intraperitoneal）給藥，可能導致化學性腹膜炎（chemical
peritonitis）的風險1,2。
目前仍未知需要用STS治療多久，主要依病人的臨床反應做調整。文獻指出STS療程中位數為12週（四分位數間距interquartile
range為8-24週）。若病人在STS開始治療後的2至3週疼痛及傷口狀況有顯著改善，則可考慮延長STS療程，直到傷口好轉；反之，在開始治療的2至4週沒有反應的話，則可考慮提早中止STS治療2。
STS最常被報導的不良反應為高陰離子間隙代謝性酸中毒（high anion gap
metabolic
acidosis），約佔三分之一；其次為噁心嘔吐，佔四分之一。其他較不常見的不良反應包括：體液滯留、低血鈣及QTc
間期延長（QTc interval
prolongation）等，而長期靜脈滴注STS也被報導可能增加骨折風險1,2。
雙磷酸鹽（bisphosphonates）為焦磷酸鹽（pyrophosphate）的結構類似物（analogues），可以抑制氫氧基磷灰石鈣（calcium
hydroxyapatite）的形成，同時，也有抗發炎的作用，可能減少血管平滑肌鈣化。一般用於對上述治療無效且合併高血鈣症的calciphylaxis病人2,3，然而，bisphosphonates並不適合用於腎功能不佳的病人。在一篇觀察性研究統合分析的結果顯示，不論是否使用bisphosphonates治療，對於減少死亡風險或傷口惡化並無差異2。
由於許多calciphylaxis病灶有血栓的成分，且已證實有高比例的calciphylaxis病人有全身性血栓形成傾向，因此抗凝血藥品的治療可能有幫助。目前已知warfarin是形成calciphylaxis病灶的重要危險因子之一，對於需使用抗凝血藥品的病人（如：心房顫動），直接抗凝血藥品（direct
anticoagulant）可為替代的選擇；其中，apixaban腎排除率低，美國食品藥物管理局（Food
and Drug Administration,
FDA）已核准可使用於透析病人，但健保迄今未給付。此外，apixaban用於calciphylaxis治療僅有小型研究，未來仍須進一步證實其療效4。
一篇針對罹患calciphylaxis的慢性腎病病人族群所做的系統性文獻回顧與統合分析中，納入共147篇的案例報告、病例系列及世代研究，探討使用sodium
thiosulfate、副甲狀腺切除術、calcimimetics、高壓氧治療及bisphosphonates對於傷口癒合及降低死亡率的效果。結果顯示，這五種常用治療對於calciphylaxis並無顯著的幫助；然而，由於缺乏隨機對照試驗（randomized
controlled trials），結果尚無定論7。
伍、 結論
Calciphylaxis為罕見、嚴重且預後極差的疾病，目前並無藥品核准用於calciphylaxis的治療，需要跨專科合作提供病人理想照護。及早診斷，給予適當的傷口護理及足夠的疼痛控制以改善病人生活品質是非常重要的。迄今仍有許多聚焦於calciphylaxis病理機轉的臨床研究尚在進行中，期待未來對calciphylaxis有更多的了解，並從中找到calciphylaxis最佳的治療。
The Management of
Calciphylaxis
Ya-Chin Liu, Li-Mei Lin
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial
Hospital, Keelung, Taiwan
Abstract
Calciphylaxis is a rare, severe disorder of
microvascular calcification causing
excruciatingly painful ischemic skin lesions. It
predominantly occurs in patients with end-stage
renal disease (also known as calcific uremic
arteriolopathy), but may also affect patients
with normal kidney function. Prognosis is
typically poor, with an extremely high one-year
mortality rate of 40-80%. Infection of the
wounds is the primary cause of death in patients
with calciphylaxis. There are no approved
medical therapies for calciphylaxis and the
management of calciphylaxis requires a
multidisciplinary approach, including wound
care, pain control, and calcium phosphate
homeostasis. Despite conflicting evidence on the
efficacy and safety of sodium thiosulfate, it
has been frequently used off-label for
calciphylaxis. Future research is required to
develop an optimal therapy for this disease.
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doi:10.1016/j.ekir.2018.10.002
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