壹、前言

自從1962年第一個quinolones類抗生素耐啶酸(Nalidixic acid)最先被使用於醫療上，主要是對抗革蘭氏陰性菌，臨床上僅用於泌尿道感染的治療。往後在結構上修飾C-6位置增加一個氟原子形成Fluoroquinolones(FQ)，增加了對於其他革蘭氏陰性菌及陽性菌的抗菌活性，如ciprofloxacin、levofloxacin、moxifloxacin及trovafloxacin等1。

近年來發現quinolones類抗生素的抗藥性菌株的研究報告不斷地被發表，導致現今抗生素選擇及治療的局限性。例如在Streptococcus pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa等細菌抗藥性的產生，主要是因抗生素過度地濫用，導致細菌基因突變，其複製過程所需的DNA gyrase及topoisomerase Ⅳ的胺基酸序列發生改變或被取代，形成所謂的基因突變株，進而被篩選出來。染色體上產生的抗藥性基因，可藉由質體在細菌間轉移、傳遞，進一步造成抗藥性的擴散，造成院內感染2,3。目前quinolones抗藥性菌株已逐漸地影響臨床上治療用藥的選擇性。所以未來醫療院所在抗生素的管理及使用上，應更需審慎評估，落實有效感染管制措施，以減緩抗藥性菌株的產生。

貳、Quinolones分類

Quinolones抗生素主要可依據不同抗菌活性範圍分成四類，第一代nalidixic acid的抗菌範圍狹窄，只具有抗革蘭氏陰性腸內菌活性，隨著由於結構上的修飾C-6位置增加一個氟原子或其他基團(圖一)，發展出對於增加革蘭氏陽性菌不同抗菌活性效力的許多第二、三、四代quinolones類抗生素(表一)1。在一個針對ciprofloxacin、levofloxacin及moxifloxacin抗菌性比較的研究資料顯示，moxifloxacin是對革蘭氏陽性菌如：Streptococcus pneumoniae及Staphylococcus aureus最具殺菌效力；ciprofloxacin則對Pseudomonas aeruginosa的抗菌效果優於其他兩種，臨床上則建議ciprofloxacin適合用於治療院內感染常見菌種，如Pseudomonas aeruginosa或E. coli腸道菌所引起的感染症，而moxifloxacin則較適合用於Streptococcus pneumoniae引發之感染症的治療4。第三代grepafloxacin及spafloxacin由於臨床治療期間因會導致QT間隔(QT interval)延長，造成tosade de pointes(TdP)心律不整的副作用發生率過高，已退出市場1。

參、作用機轉

Fluoroquinolones(FQ)可藉由細胞膜外的膜孔蛋白(porins)通道，以被動擴散方式進入細胞內，在細菌生長複製過程中，會與DNA及DNA gyrase(亦稱topoisomerase Ⅱ)或topoisomerase Ⅳ形成三級結構複合物，抑制細菌DNA gyrase或topoisomerase Ⅳ的酵素活性，進而抑制細菌DNA的複製及轉錄。

DNA gyrase具有二個不相同的A和B次體(subunit)，由gyrA及gyrB染色體基因轉譯而成；topoisomerase Ⅳ的C和E次體，則由parC和parE基因所轉譯。DNA gyrase為DNA複製過程中打開DNA超螺旋(super-coiling)結構的酵素，可將一條DNA雙股螺旋上的兩股DNA皆切斷，產生缺口，使另一條雙股螺旋能夠穿過此缺口，之後再將通道重新黏合(resealing)。另topoisomerase Ⅳ酵素則在複製過程中扮演促進子股DNA(daughter DNA strands)分離的角色2,5，新一代FQ可抑制其作用。當兩種酵素或其中之一被抑制時，則細菌無法進行複製，因而產生殺菌作用。

對於不同種類的細菌而言，FQ之作用位置並不相同，例如ciprofloxacin及新一代的gatifloxacin、moxifloxacin、levofloxacin在革蘭氏陰性菌的主要作用標的是DNA gyrase；革蘭氏陽性細菌則以topoisomerase Ⅳ為主6,7。另在相同細菌中，不同的FQ亦可能有不同的作用位置，以Streptococcus pneumoniae為例，ciprofloxacin及levofloxacin作用在topoisomerase Ⅳ；gatifloxacin及moxifloxacin作用在DNA gyrase；另gemifloxacin則作用在DNA gyrase及topoisomerase Ⅳ兩個部位。所以當不同的抗生素(如ciprofloxacin)產生抗藥性時，並不代表全部quinolones類抗生素亦會產生抗藥性。

肆、 抗菌範圍及Quinolones敏感性試驗

偵測菌株的抗藥性及抗生素敏感性試驗(susceptibility test)可藉由表現型(phenotypic)和基因型(genetic)的方法進行篩選確認。表現型測試最常用兩種方法包括：第一種是抗生素紙錠擴散法，測定抑制環其大小；另一種是用稀釋方法或E-test(AB Biodisk, Solna, Sweden)來測定抗生素最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration；MIC)。

抗生素感受性試驗(susceptibility test)選用原則，乃依據美國國家臨床實驗標準委員會(National Committe Clinical Laboratory Standards；NCCLS)針對每一不同的菌種進行對抗生素感受性測試的結果，提供建議使用的抗生素種類。如常見的院內感染菌Pseudomonas aeruginosa對quinolones的感受性測試，則需選用ciprofloxacin或levofloxacin或第三代FQ，而不可選用第一代nalidixic acid進行測試，並依據其制定的抑制環大小範圍及抗生素最低抑菌濃度結果(表二)，做為對菌株抗藥性及感受性的判別，臨床檢體分離出的Pseudomonas aeruginosa(綠膿桿菌)菌株，當紙錠擴散試結果ciprofloxacin的抑制環≦15mm或MIC≧4mg/L時，則代表細菌對抗生素的感受性下降，則可做為抗藥性菌株的判別。對於Streptococcus pneumoniae(肺炎鏈球菌)引起的感染症，臨床上亦常選用第三代FQ(如moxifloxacin)治療，並依據抑制環大小及最低抑菌濃度範圍(表三)亦做為選用的判別及參考8。

不同型態差異的分析，可利用脈衝式電泳(pulsed-field gel electrophoresis；PFGE)、核醣體分析(ribotyping)將DNA核酸加以分型，鏈聚合酶反應(polymerase chain reaction；PCR)及定序加以確認分類型態，或以等焦電泳分析(Isoelectric focusing analysis)之等電點的差異來確認流行的菌種型態。

抗菌範圍包括革蘭氏陰性菌(含Pseudomonas aeruginosa)、非典型細菌(atypical pathogens)，如Mycopplasma spp.、Chlamydia spp.、Legionella spp.、Rickettsiae spp.及革蘭氏陽性菌(Streptococcus pneumoniae、Streptococci、Viridans Streptococci）等。臨床使用包括革蘭氏陰性菌如E.coli、Klebsiella pneumoniae、Pseudomonas aeruginosa等所引起的感染症如：院內感染症(nosocomial infections)、泌尿道感染症、上下呼吸道、腹部腸胃道感染及皮膚與軟組織、婦科感染及多重抗藥性結核病(multidrug-resistant TB)等。對於許多嚴重性肺炎感染的治療，尤其是對penicillin產生抗藥性菌株所引起的感染，更是重要的治療性抗生素。

伍、Quinolones藥物動力學特性

Quinolones與aminoglycosides類抗生素動力學特性相同，均呈現濃度依賴型(concentration-dependent)的殺菌特性。尖峰濃度(Cmax)與最低抑菌濃度(minimum inhibition concentration；MIC)的比率(Cmax/MIC)愈高，則殺菌能力愈強。

Fluoroquinolones(FQ)具有高口服吸收及生體可用率之特性，與食物併用時，會延緩藥物的吸收，但不影響藥物的口服吸收率及藥物動力學數值。另在主要的藥物交互作用方面，Quinolones會與含有兩價或三價金屬離子如含鎂、鈣、鐵、鋁等離子之制酸劑形成螯合物，易影響Quinolones而降低藥物的血中濃度及對標的組織的穿透能力9。臨床上應儘量避免與制酸劑併用，若必須使用制酸劑，則須在服用制酸劑的前一小時或後二小時服用，以避免影響療效。

目前臨床上藥物動力學的研究資料顯示，24小時內濃度高於最低抑菌濃度的區域(area under concentration；AUC)與最低抑菌濃度(MIC)的比率AUIC(area under the inhibitory curve)可準確預測出quinolones的殺菌效力，如治療革蘭氏陰性細菌引起的感染症，AUIC值至少要大於或等於125，並可藉由AUIC值評估進而篩選出抗藥性細菌10。

陸、副作用

FQ抗生素於一般臨床使用上相當安全，仍會見到一些副作用發生。以中樞神經及胃腸系統方面較為常見。中樞神經系統副作用的發生率約為1-2%，症狀包括：頭痛、頭暈、嗜睡等；胃腸道系統則約為2-20%，包括：噁心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉等症狀(表四)。其他方面包括：皮膚過敏、心臟毒性(QT波間隔延長)、肝毒性及肌肉骨骼病變等則較為少見。但較為致命性的心臟QT間隔延長易誘發tosade de pointes(TdP)的心室性心律不整，造成病患的猝死，是所有FQ抗生素的副作用中，最嚴重的副作用。第三代grepafloxacin及spafloxacin臨床使用因會導致QT間隔延長而造成TdP發生率過高，已退出市場。其他如gatifloxacin及moxifloxacin亦為誘發TdP危險性較高的FQ類抗生素，臨床上使用時，對易引起病患心律不整發作的危險因子包括：心跳過慢、QT間隔過長症狀、低血鉀及併用易產生交互作用的藥物如：抗心律不整藥物(amiodarone)、巨環類抗生素(erythromycin、clarithromycin)、抗黴菌藥物(ketoconazole, itraconazole)等，因此臨床使用時，都應審慎評估其副作用的發生1。

表四 Quinolones副作用

柒、Quinolones的抗藥性

會產生抗藥性的細菌多半呈現出嚴重的多重抗藥性問題，用藥選擇乃必需依據這些病原菌對於抗生素在體外試驗的有效性、動物試驗、案例報告、前瞻性的研究報告及流行病學研究的回溯性資訊來作判斷。

世界各地陸續地發表quinolones抗藥性相關的盛行率研究資料顯示，已產生抗藥性的菌株包括：Staphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumoniae、enterococci、Pseudomonas aeruginosa等11。

Strahilevitz等學者收集臨床Klebsiella pneumoniae及Enterobacter spp.分離菌株進行quinolones抗藥性基因(qnr)的研究，報告顯示自1990年中期已發現在部份的菌株中攜帶抗藥性基因，僅60%菌株對ciprofloxacin具敏感性(susceptible)，造成quinolones抗藥性的快速上升12。在另一個452 ESBL(Extended-Spectrum β-Lactamase)-producing Klebsiella pneumoniae菌株的研究報告顯示，已有18%對ciprofloxacin已產生抗藥性，可能與抗生素選擇性壓力及細菌質體DNA間的交互傳遞有關13。潛藏在質體中製造ESBL及quinolone抗藥性的基因，是造成多重抗藥性表現的加速演變的原因及散播，已逐漸衝擊臨床治療性抗生素的選擇性。

產生quinolones抗藥性的機轉有三種：(1)製造DNA gyrase及topoisomerase Ⅳ基因的突變，致使結構發生改變，降低藥物與標的位置(taget site)之間的親合力。(2)藉由細菌基因序列發生突變，改變細菌的外膜結構，降低藥物對細胞膜的穿透性而減少藥物在細菌內累積的濃度，因而使quinolones失去殺菌效力。(3)細菌主動將細胞內的quinolones唧出細胞外的能力(efflux pump)，減少細胞內的藥物累積濃度2,14。目前已有許多細菌具有多重抗藥性機轉，降低藥物感受性，因而造成臨床上嚴重的治療性抗生素選擇問題。

許多革蘭氏陰性菌如E.coli對於quinolone的抗藥性主要是經由gyrA及parC中的quinolones抗藥性決定區(quinolone resistance determining region, QRDR)的某一基因序列突變而產生，且依DNA gyrase基因突變的程度而降低細菌對FQ藥物的感受性或提高MIC，若再加上parC的突變，則會導致嚴重的抗藥性14。又如Streptococci細菌主要是製造gyrA及parC次體的QRDR基因發生突變，造成parC次體上S79及D83位置及gyrA則在S81及E85位置的單一氨基酸發生改變或被取代，這些突變基因或基因片斷(gene fragment)可能會傳遞至其他細菌內，也因而造成quinolones最低抑菌濃度上升及臨床抗菌活性的降低。目前研究趨勢均試圖找出導致菌株發生基因突變的可能因素或減少efflux pump表現的相關研究11,15，以減緩未來抗藥性盛行率的持續升高。

捌、結論

產生抗藥性菌株的主要因素是使用不正確抗生素或過量，其他的危險因子包括：住院時間過久、導尿插管、ICU治療的長期及罹患嚴重疾病的病患等。新一代的FQ如gatifloxacin、moxifloxacin等臨床上用於Streptococcus pneumoniae革蘭氏陽性菌所引起感染症治療時，需審慎使用，避免由於過度濫用造成抗藥性菌株的產生，治療上亦需仔細監測心電圖QT間隔的變化。Ciprofloxacin用於Pseudomonas aeruginosa引起的感染症治療時，產生抗藥性菌株的研究報告不斷地被發表，意謂著此類抗生素未加以嚴格管制及審慎評估，造成細菌對FQ產生嚴重的抗藥性。醫療院所除需嚴格規範抗生素管制的使用原則、落實醫院的感染管制、隔離措施、病房推動〝手護神運動〞，加強醫護人員洗手稽核及感染控制人員教育訓練等措施，並隨時密切監測各種菌株的流行病學及感受性研究，以免造成更嚴重的院內感染及抗藥性菌株散播問題。

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圖一 Quinolones結構

表一 Quinolones分類

分類	代表藥物
第一代 (1st generation)	nalidixic acid、pipemidic acid、cinoxacin
第二代 (2nd generation)	ciprofloxacin、ofloxacin、norfloxacin、lomefloxacin
第三代 (3rd generation)	levofloxacin、moxifloxacin、gemifloxacin、gatifloxacin grepafloxacin、spafloxacin
第四代 (4th generation)	trovafloxacin

第一代

第三代

第二代

第四代

表二 Pseudomonas aeruginosa、Acinetobacter spp.、Stenotrophomonas maltophilia及Burkholdria capacia對fluoroquinolones抑制環直徑標準及最低抑菌濃度範圍

Antimicrobial Agent	Disk content	Zone Diameter Nearest Whole mm			Equivalent MIC Breakpoints (μg/ml)
		R	I	S	R	S
Ciprofloxacin Levofloxacin	5μg 5μg	≤ 15 ≤ 13	16-20 14-16	≥ 21 ≥ 17	≥ 4 ≥ 8	≤ 1 ≤ 2
Lomefloxacin or norfloxacin or ofloxacin	10μg 10μg 5μg	≤ 18 ≤ 12 ≤ 12	19-21 13-16 13-15	≥ 22 ≥ 17 ≥ 16	≥ 8 ≥ 16 ≥ 8	≤ 2 ≤ 4 ≤ 2
Gatifloxacin	5μg	≤ 14	15-17	≥ 18	≥ 8	≤ 2

R: resisatnce I: intermediate S: susceptible

表三 Streptococcus pneumoniae對fluoroquinolones抑制環直徑標準及最低抑菌濃度範圍

Antimicrobial Agent	Disk content	Zone Diameter Nearest Whole mm			Equivalent MIC Breakpoints (μg/ml)
		R	I	S	R	S
Gatifloxacin or levofloxacin or moxifloxacin or sparfloxacin	05μg 05μg 05μg 05μg	≤ 17 ≤ 13 ≤ 14 ≤ 15	18-20 14-16 15-17 16-18	≥ 21 ≥ 17 ≥ 18 ≥ 19	≥ 4 ≥ 8 ≥ 4 ≥ 2	≤ 1 ≤ 2 ≤ 1 ≤ 0.5
Ofloxacin	10μg	≤ 12	13-15	≥ 16	≥ 8	≤ 2
Gemifloxacin	05μg	≤ 19	20-22	≥ 23	≥ 0.5	≤ 0.12
Grepafloxacin	05μg	≤ 15	16-18	≥ 19	≥ 2	≤ 0.5
Trovafloxacin	10μg	≤ 15	16-18	≥ 19	≥ 4	≤ 1

R: resisatnce I: intermediate S: susceptible