壹、前言

癲癇是一種神經學方面的疾病，引起的原因可能為先天或後天的慢性腦部病變，而導致腦部細胞突然且重複的過度放電，在發作時，腦波紀錄圖會顯現出腦細胞有異常放電的現象，在行為上，病患可能出現意識障礙、肢體抽搐或感覺異常等症狀，一般症狀只持續數秒鐘到數分鐘，但一次嚴重的癲癇發作也可能持續三十分鐘或連續頻繁發作，稱癲癇重積狀態(convulsive status epilepticus)。在台灣，癲癇盛行率約為1%1，可能發生在各年齡層，其中也包括為數不少的育齡婦女，因為服用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)可能有產出畸型兒的副作用是不可否認的，因此造成癲癇婦女極大的憂慮，妊娠期間與醫療團隊配合能提高產出健康新生兒的機率，如何控制癲癇並減少對胎兒的危害將是關鍵。

貳、癲癇與懷孕2

一、 癲癇控制不良對胎兒及母體的風險

在母體方面，在1985-99年間，癲癇死亡佔所有歐洲孕婦死亡的3.8%3，其中部份就是因為停用AEDs導致癲癇發作所致；在胎兒方面，則與癲癇的種類有關，其中全身性強直痙攣發作因肌肉強烈抽搐且常合併呼吸障礙，而常造成母子缺氧及乳酸中毒；驚厥性發作(convulsive seizures)則可能造成乳酸中毒或造成胎兒心跳徐緩；癲癇重積狀態(status epilepticus)可能造成子宮內胎兒死亡，但目前國際抗癲癇藥物登錄系統 (EURAP)中36個發生癲癇重積狀態的婦女中(其中12名為較嚴重的驚厥性癲癇重積狀態)，只有一個案例胎死腹中4，且近來研究普遍指出，懷孕期間適當治療癲癇，可使死胎發生率不致增加。

二、懷孕對癲癇控制的影響

懷孕期間，有許多因素可能導致癲癇發作頻率增加(表一)5，但收集的資料中，癲癇發生頻率減少的或沒改變的也佔約3分之2，各研究差異極大，目前最具規模的前瞻性研究(EURAP)4指出，在1,736名受試者中，58.3%在懷孕期間無癲癇發作(seizure free)，18%則曾發生驚厥性癲癇，且各研究一致的指出，在陣痛及分娩前後，2.5%的病患會癲癇發作，此風險在懷孕早期有發作過的孕婦身上更高，且約1-2%的病患會有驚厥性癲癇重積狀態的發作5。

三、懷孕對AEDs排除及作用的影響

從人體研究或使用經驗中證實，老一代的AEDs在懷孕早期，會影響到胎兒的發育，雖沒有人體相關資料說明新一代藥物在懷孕初期是否會通過胎盤，但在體外及動物研究均顯示會穿過胎盤，且雖然並無足夠資料指出，胎兒暴露在抗癲癇藥的濃度與傷害的程度是否有關，但這層關聯是可以預期的。目前，研究普遍指出，懷孕期間AEDs的濃度會因藥物的吸收減少、分布體積增加、白蛋白結合率減低及代謝能力增加等各種因素的改變而減少5，但需要注意的是，自由態的藥物才能發揮作用，而研究結果則指出(表二)2，自由態藥物減少的幅度比總濃度來得少，鮮少因此惡化癲癇，但若病患懷孕時癲癇惡化超出預期，測藥物自由態濃度將是一個重要的評估指標。事實上，先前的研究指出，懷孕造成Lamotrigine血中濃度下降達68%，比valproate、carbamazepine下降的幅度大6，服用lamotrigine的病患，在懷孕期間癲癇控制較差也與此有關，但在其他AEDs血中濃度改變與癲癇控制的相關性，目前資料不足。

參、抗癲癇藥物的選擇及致畸胎性

在藥物的選擇方面，國際抗癲癇聯盟(ILAE)分析1940-2005年共50個隨機分派控制研究，歸納出新病患初次用藥的第一線、第二線選擇(表三)7，但在結論中也提到，這些研究主要是探討藥物的效力，但卻缺乏嚴謹的副作用相關資料，因此，研究歸納出的結果並非最理想的用藥選擇，並強調抗癲癇藥的選擇除了考慮效力外，也應該考慮藥物安全性、耐受性、藥物動力學特性、劑型及花費等因素。

AEDs的致畸胎性，影響遍及心血管、中樞神經、胃腸道、骨骼及結締組織，又稱為fetal AED syndromes，包括；顱顏畸形、肢端發育不良、腹股溝疝氣、神經管缺損、心臟病、唇顎裂、泌尿系統異常等，在FDA懷孕分級方面，老一代藥物以D級為主，新一代藥物則以C級為主(表四)，雖然到目前為止，尚無任何一個研究能明確指出哪一個藥物致畸胎性最強而哪一個最弱，但臨床研究(包含癲癇妊娠登錄系統)，均發現valproate的確比其他AEDs有較高致畸胎風險，因此，若可以其他AEDs取代來控制癲癇，則valproate應避免在妊娠期間使用，若無法取代，則可將valproate的使用劑量減少至800-1000mg/day，減少對胎兒的傷害8；此外，若病患有神經管缺陷家族病史，應避免使用carbamazepine、valproate。

肆、AEDs與孕前、妊娠期間規劃

在育齡婦女中，超過40-50%婦女的妊娠是未經計劃的，表示癲癇婦女極可能在毫無計畫下讓自己及胎兒身陷險境。事實上，癲癇婦女產出有缺陷胎兒的風險約4-8%，但值得注意的是，即便是一般孕婦，產出畸型兒的風險也有2-3%，由好的一面來看，超過90%癲癇婦女可順利渡過懷孕及生產過程9，並產出健康的新生兒，若加上良好的孕前規劃，更能將風險降到最低。

一、AEDs與避孕

酵素誘導型的AEDs會加速雌激素及黃體素的代謝，導致口服避孕藥的避孕失敗率由0.7%提高到3.1%，因此選擇此類避孕藥時，應選至少含有50ug雌激素成分的避孕藥10，但此高劑量雌激素的副作用也提高，因此，建議併用非藥物的避孕方式。

表五 口服避孕藥與抗癲癇藥(ADEs)間交互作用11

二、補充葉酸

因為有研究指出服用AEDs的婦女血中葉酸濃度較低，雖然目前葉酸對減少AEDs所造成之神經管缺陷的效果不明，但仍建議婦女在受孕前一個月即開始服用葉酸(尤其是服用valproate、phenytoin、carbamazepine的婦女)，建議劑量為4mg/day(一般婦女建議補充0.4mg/day)，可減少神經管缺陷的發生，妊娠期間應繼續補充葉酸，並維持血中濃度大於4mg/dL12,13。

三、調整治療藥物或停藥

若癲癇超過2-5年未發作(seizure-free)且有單一發作型態、神經學檢查及腦電波正常，可評估停藥，因為停藥後，癲癇半年及一年內再發作的頻率分別為12%及32%14，因此，停藥後，建議至少評估6個月再懷孕，若病患無法停藥(如：juvenile myoclonic epilepsy，即使超過2年未發作且腦電波正常，也須持續治療)，則在AEDs方面，可選擇能減少畸型發生並達到癲癇控制的單一藥物，用最低有效劑量並使用控釋劑型減少血中濃度的波動，因為胎兒最易受AEDs影響的階段是在懷孕初期，因此建議在計畫懷孕一年前就慢慢調整癲癇治療用藥，測出能控制病情的最低藥物血中濃度需求，並在懷孕期間每三個月監測一次藥物血中濃度(癲癇發作頻繁或有癲癇重積狀態病史的病患，建議每個月測一次)，並在產後第四及第八週監測AEDs血中濃度，以避免產後藥物血中濃度增加造成的危害，其中lamotrigine的代謝會在產後第一週快速減少，因此更需儘快作劑量的調整。

四、補充維他命K

如果孕婦使用酵素誘發型的AEDs或併用多種AEDs，新生兒可能有維它命K缺乏及其相關的凝血問題，造成新生兒發生出血性疾病，有研究因此建議從妊娠第36週起，應每日補充10-20mg的維它命K直到生產，且這些新生兒在出生後必須肌肉注射1mg的維它命K，但目前關於維他命K的補充證據仍不明確11。

伍、結論

懷孕期間癲癇的控制仍缺乏理想的策略，目前控制方式是以下列假設為依歸：(1)全身強直陣攣大發作對胎兒及母體的傷害，比AEDs更大。(2)合併多種藥物副作用較大。(3)致畸胎風險與藥物劑量有關。(4)AEDs對胎兒影響最大的時期在懷孕初期(前三個月為器官發育重要時期)。

因此，癲癇婦女妊娠期間，只要配合醫療團隊，在計畫懷孕一年前就慢慢調整癲癇治療用藥，選擇能減少畸型發生並達到癲癇控制的單一藥物，用最低有效劑量，防止癲癇發作及AEDs對母親及胎兒的危害，則90%以上癲癇婦女可順利渡過懷孕及生產過程9，並產出健康的新生兒。

參考資料：

1. 台灣癲癇妊娠登錄系統，http://www.trep.org.tw

2. Battino, Dina ; Tomson, Torbjorn . Management of Epilepsy during Pregnancy. Drugs. 67(18): 2727-2746, 2007.

3. Adab N, Tudur SC, Vinten J, et al. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy (Cochrane Review). The Cochrane Library. Chichester (UK); John Wiley and Sons, 2004.

4. The EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006 Feb 14; 66 (3): 354-60.

5. Management of epilepsy and pregnancy. Sanjeev T. Journal of Postgraduate Medicine 2006 Vol 52(1): 57-64.

6. Petrenaite V, Sabers A, Hansen-Schwartz J. Individual changes in lamotrigine plasma concentrations during pregnancy. Epilepsy Res 2005 Jul; 65(3): 185-8.

7. Glauser, T, Ben-Menachem, E, Bourgeois, B, et al. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006; 47: 1094.

8. Vajda FJ, Hitchcock A, Graham J, et al. Foetal malformations and seizure control: 52 months data of the Australian Pregnancy Registry. Eur J Neurol 2006 Jun; 13 (6): 645-54.

9. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1998; 51: 944.

10. Zupanc ML .Antiepileptic drugs and hormonal contraceptives in adolescent women with epilepsy. Neurology. 2006 Mar 28; 66(6 Suppl 3): S37-45.

11. Steven C Schachter, MD .Overview of the management of epilepsy in adults. Management of epilepsy and pregnancy. UpToDate(16.1) 2008.

12. Ogawa Y; Kaneko S; Otani K; Fukushima Y. Serum folic acid levels in epileptic mothers and their relationship to congenital malformations. Epilepsy Res 1991 Jan-Feb; 8(1): 75-8.

13. American College of Obstetricians and Gynecologists. Seizure disorders in pregnancy. ACOG educational bulletin 231. 1996; Washington, DC.

14. Chadwick, D. The discontinuation of AED therapy. In: Recent Advances in Epilepsy, Pedley, TA, Meldrum, BS (Eds), 1985; 2: 111.

15. Yerby MS. Clinical care of pregnant women with epilepsy: neural tube defects and folic acid supplementation. Epilepsia 2003; 44 Suppl 3: 33-40.

表一 懷孕期間，癲癇發作頻率提高之因素5

因素	機轉
荷爾蒙	荷爾蒙的變化(雌激素可能降低癲癇的閥值，黃體素則反之)
代謝	鈉、水滯留
心理上	壓力、焦慮等心理因素
藥動學	服藥順從性減低、藥物的吸收減少、分布體積增加、白蛋白結合率減低及代謝能力增加，造成藥物血中濃度降低
生理上	睡眠不足、身體緊繃

表二 AEDs在懷孕後期的血中濃度變化2

	Phenytoin	Carbamazepine	Phenobarbitone	Valproate	Lamotrigine
總濃度	↓55–61%	↓0–42%	↓50–55%	↓50%	↓68%
自由態	↓18–31%	↓0–28%		↓0–29%
相關性	目前無法證實血中濃度的變化與癲癇控制的相關性				45–75%發作，需增加劑量或併用其他藥物
Oxcarbazepine .Levetiracetam-資料有限；其他新一代AEDs-資料不足或無資料

表三 ILAE treatment guidelines for initial treatment as monotherapy in adults7

	起始治療		第二線或輔助治療
部分發作(有或無)演變為次發性大發作	Carbamazepine* Phenytoin* Valproate* Gabapentin Lamotrigine	Oxcarbazepine Phenobarbital Topiramate Vigabatrin	Levetiracetam Pregabalin Primidone Tiagabine Zonisamide
全身性僵直陣攣型發作	Carbamazepine Lamotrigine Oxcarbazepine	Phenobarbital Topiramate Valproate	Levetiracetam Primidone Zonisamide

* Best established efficacy.

表四 AEDs懷孕分級及血中濃度監測

	FDA 懷孕分級	監測範圍		懷孕分級
Phenobarbital	D	15-40mg/L	Levetiracetam	C*
Phenytoin	D	10-20mg/L	Oxcarbazepine	C*
Carbamazepine	D	4-12mg/L	Pregabalin	C*
Valproate	D	50-100mg/L	Tiagabine	C*
Felbamate	C		Topiramate	C*
Gabapentin	C		Vigabatrin	D*
Lamotrigine	C		Zonisamide	C*

* Australian Drug Evaluation Committee's (ADEC) Category

註：整理自Micromedex

表六 癲癇婦女妊娠前後注意事項15

受孕前	病患衛教 開始補充葉酸0.4-5mg/day 測出能控制病情的最低AEDs血中濃度需求
受孕後 第一次診察	再次衛教 測量AEDs及葉酸血中濃度 確定受孕日 規劃回診時間
第12-36週 每隔4週回診	測量AEDs血中濃度
第36週	測量AEDs血中濃度 補充維生素K (證據強度：Adult，CategoryB) 計劃生產及分娩過程中，癲癇急性發作之治療方式
分娩	新生兒檢查
產後 第4、8週	測量AEDs血中濃度，留意可能的藥物毒性