壹、前言

Cetuximab是一種作用在細胞表面標記的單株抗體，其作用的標的是表皮生長因子接受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）；在臨床上治療的效果以大腸直腸癌和頭頸癌最為明顯。大腸直腸癌的病人如果在使用傳統化學藥物治療無效時，以cetuximab單用，或者以cetuximab加上irinotecan，尚有10.8%和22.9%的反應率。其在2004年2月被美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration；FDA）核准用來單一或與irinotecan合併治療上皮細胞生長因子接受器（EGFR），且針對以irinotecan為主的化學治療無效的轉移性大腸直腸癌使用。Cetuximab常見的不良反應包括痤瘡樣皮疹、身體不適、發燒、噁心、便秘、和腹瀉，而引起非化膿性的痤瘡樣皮疹(acneform rash)則是最為常見的；單獨使用有90%的發生率，而有10%為嚴重型態(Grade 3or4)；併用則有88%的發生率，其中有14%是屬嚴重性的1,2,10。

貳、案例報告

病患為60歲男性，於91年診斷出有直腸癌後，即於91年10月即進行腫瘤切除手術(partial cystectomy)，並於91年12月至92年2月接受放射線治療，但不幸於94年復發結直腸癌合併後腹膜腔癌後，隨即於94年9月開始接受FOLFOX（fluorouacil, leucovorine, oxaliplatin）及FOLFIRI（fluorouacil, leucovorine, irinotecan）做為晚期大腸直腸癌的化學治療。96年1月24日因病情需要而改用cetuximab合併FOLFOX（fluorouacil, leucovorine，oxaliplatin）每二週一次的第三期(Dukes' C)大腸癌的輔助性療法；使用的起始劑量為cetuximab 700mg、oxaliplatin 100mg、leucovorine 330mg、fluorouacil 670mg靜脈注射及2000mg持續輸注。開始治療約兩週時，發現於頭部毛囊、前胸、後背、及手腳處出現多發性膿包樣皮疹，為2006年NCI-CTC分級為第三級的皮疹4，懷疑係為cetuximab所導致的不良反應。除囑以病人須避光以減緩症狀外，並開立adapalene gel、fluocinonide cream外用藥膏及口服的prochlorperazine maleate 8mg 1# TID作為症狀的緩解治療，之後直至4月6日第六次的療程期間，於頭皮及軀幹部位亦發生了痤瘡樣皮疹症狀，但情況皆已較為緩和，並且因病情改善(marked symptom improvement)，而續做下一階段的化學輔助性治療(CPT-11)。

參、討論與分析

一、Cetuximab作用機轉

研究顯示，76%的大腸癌細胞膜上的表皮細胞生長因子接受器（EGFR）呈陽性。EGFR本身係位於細胞膜表面的一種蛋白質，屬於酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）家族的一員，可以將細胞外導致癌細胞生長、繁殖、以及抗凋亡的訊號傳遞到細胞內，而cetuximab是一種單株抗體，可以專一性地阻斷EGFR。由於大腸癌細胞會製造上皮生長因子(EGF)以刺激癌細胞生長，因此使用cetuximab這種單株抗體將EGFR加以阻斷，可抑制大腸癌細胞的生長，並增強大腸癌細胞對化學治療藥物的敏感性1,5。

二、 表皮生長因子接受器(EGFR)的生理學皮膚反應

細胞的生長週期需仰賴細胞膜接受器調控在細胞間訊號的轉換與傳遞。而EGFR是細胞膜接受器之一，專門調控著這些細胞的活動，特別是腫瘤細胞的生存與生長，且呈現於許多不同類型的實體腫瘤，包括頭、頸、結腸、胰臟、肺臟、前列腺和乳癌6。

Cetuximab專門結合於腫瘤和健康細胞上的EGFR，如此抑制了表皮生長因子和其他的結合基 (ligands) 作鍵結，因為EGFR為許多健康的上皮細胞組織中的構成要素，特別是皮膚及頭髮的毛囊，因此在不同程度的皮膚毒性藥物的給予過程中是相當常見的7；而大部分使用cetuximab的患者皆曾於臉部、頭皮、前胸及上背部經歷過痤瘡濾泡樣皮疹 (acneform follicular rash) 8,9,15。而據臨床研究顯示，在晚期大腸直腸癌病患中，單獨使用有90%的發生率，而有10%為嚴重型態 (Grande 3 or 4)；併用則有88%的發生率，其中有14%是嚴重性的1,2,10，以多發性濾泡樣或膿包樣病灶 (multiple follicular or pustular-appearing lesions) 為特徵，在某些案例常見到皮膚乾燥或裂開，而且合併有發炎和感染後遺症（如，瞼緣炎、口唇炎、蜂窩組織炎、囊腫）。

三、劑量調整

痤瘡樣皮疹一般在開始治療後的一至三週內發生2，陽光會使任何皮膚反應加劇，治療期間應該擦防曬油、戴帽和避光5。當接受cetuximab而發生皮膚毒性必須觀察病人是否發生發炎和感染等後遺症，對於多數的病人，痤瘡樣皮疹的發生與劑量並無相關性；因此，病人得以繼續而不須延遲預定的治療，且一旦停藥後，症狀即會消失11。

痤瘡樣皮疹雖稱為“acnelike”或“acneform”，但和痤瘡並非全然相關，不完全適用傳統痤瘡藥物來作治療12-13；而根據2004年針對表皮生長因子接受體抑制劑所引發的皮膚反應專家會議中建議14，嚴重的痤瘡樣皮疹除應依建議來調整任何將來cetuximab輸注的劑量或者延遲治療的療程外（見表一），必要時可考慮以局部外用製劑，如顏面痤瘡可用benzoylperoxide凝膠或乳膏、erythromycin凝膠或乳液、metronidazole凝膠或乳膏、adapalene凝膠或乳膏；胸背部則以salicylic acid in alcoholic lotion作為局部的症狀治療或者以口服的tetracyclines類藥物，如：Doxycycline 100mg Qd、(Oxy) tetracycline 250mg Qd、Minocycline 100mg Qd、Lymecycline 300mg Qd 作為全身性的藥物治療；而若合併有搔癢的症狀時，則可予以口服的antihistamines作處置，但並不建議使用corticosteroids類的用藥，以免引發steroid-acne的發生12,13；但臨床上對於cetuximab所導致的痤瘡膿包樣皮疹仍有因使用hydrocortisone而獲得適當緩解的案例，因此部分學者建議當使用此類EGFR所發生的皮膚毒性 (skin toxicity)時，局部抗發炎製劑 (anti-inflammatory agents) 仍為一有效的治療選擇16。

反觀本次案例，患者在接受cetuximab治療約二週後出現三級的多發性膿包樣皮疹；且Naranjo評量表得分為8分，為極有可能由cetuximab所引起的不良反應。而對此痤瘡樣皮疹，醫師除以局部抗痤瘡治療劑予以治療外，亦同時開立有固醇類外用藥膏作為症狀的緩解治療，並延後一週續作療程。而患者於2007年2月23日接受第四次療程時，其嚴重痤瘡樣皮疹症狀已明顯緩解，直至2007年4月6日六次療程結束，患者皆未因此不良反應的發生而使療程中斷。

肆、結論

皮疹的發生，通常依個案的不同，而有不同的發生反應及嚴重度。當接受Cetuximab的治療而發生皮膚毒性，必須觀察病人是否發生發炎和感染等後遺症，並且對這些症狀開始適當的治療。雖然絕大多數的病人在停藥後會消除，但是幾乎一半的病人會持續超過28天。如果發生嚴重的痤瘡樣皮疹 (Grade 3or4)，應該調整任何將來Cetuximab輸注的劑量或者延遲治療的療程，以助患者改善其不良反應的症狀，必要時可考慮以局部性或口服的抗生素作治療，以免因此而中斷治療的療程。

參考資料：

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10. Christine A. De Witt MD, Alan E.Siroy MPH and Stephen P. Stone MD: Acneiform eruption associated with epidermal growth factor receptor-targeted chemotherapy. Thomas M: Cetuximab: adverse event profile and recommendations for toxicity management. Clin J Oncol Nurs 2005; 9: 332-338.

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14. Treatment options based on information form“EGFR-I nhibitors therapy induced skin reaction expert panel meeting”, in Brussels, Sept, 2004.

15. David Cunningham, M. D., Yves Humblet, M. D., Ph. D.,et al: Cetuximab Monotherapy and Cetuximab plus Irinotecan in Irinotecan-Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2004; 351(4): 337-45.

16. Jeremy E. Moss, M. D., Ph. D. Barbara Burtness, M. D.: Cetuximab-Associated Acneiform Eruption. N Engl J Med. 2005; 353; 19.

表一 嚴重痤瘡樣皮疹須依下表調整劑量1

嚴重痤瘡樣皮疹 (acneform rash)	cetuximab	結果	調整cetuximab劑量
第一次發生	延遲1~2星期再輸注	改善 未改善	繼續給予250 mg/ m2 停藥
第二次發生	延遲1~2星期再輸注	改善 未改善	劑量降為200 mg/ m2 停藥
第三次發生	延遲1~2星期再輸注	改善 未改善	劑量降為150 mg/ m2 停藥
第四次發生	停藥	-	-