壹、前言

Henoch-Schönlein purpura(HSP)是孩童期常見的急性leucocytoclastic vasculitis，該名稱的由來追朔至西元1837年，Johann Lukas Schönlein將皮膚紫斑合併有關節痛的症候群稱為“ Purpura rheumatica”，之後他的學生Eduard Heinrich Henoch另合併了腹痛、血便腹瀉與腎病症狀，即描述有紫斑、腹痛、關節痛與腎炎四項特徵的病例為Henoch-Schönlein purpura1；因該病例於組織學上發現有免疫球蛋白A (IgA) 沉積在微小血管管壁，可能為一自體免疫反應引起的血管炎，故又稱為過敏性紫斑症。HSP盛行率為每年每十萬人中有十例，發生年齡層90%是小於十歲，平均年齡為六歲，好發季節為秋季至春季，經常跟隨著一呼吸道感染，或與病原體、藥物及其他環境暴露因素有關，但確實的致病機轉尚不清楚2。西元1990年美國風濕病學會(American College of Rheumatology, ACR)制定的HSP診斷標準為明顯可觸摸的紫斑（非血小板缺乏引起），發病年齡小於（含）20歲，腸絞痛（腹痛、血便腹瀉），血管壁組織切片顯示有顆粒性白血球，在四項診斷標準中至少有兩項符合者即可診斷為HSP，符合兩項或兩項以上的標準而診斷HSP的靈敏度為87.1%、準確度87.7%1。

多價性肺炎鏈球菌疫苗PNEUMOVAX®23 (polyvalent pneumococcal vaccine, PPV) 3，其含有經高度純化的23種最具有侵入性及致病力之肺炎鏈球菌莢膜多醣體混合物，運用此莢膜多醣體當作抗原，直接透過B細胞（沒有經由T細胞）免疫反應而增加IgG抗體的產生，適用於大於兩歲的兒童及成人對肺炎鏈球菌之防疫。PPV疫苗使用的不良反應，分別為50%注射部位的局部反應，15%低於38.5℃的發燒3,4，4-8%肌痛、關節痛，而這些案例是於疫苗接種後很短時間內發生並且在72小時內緩解，此外出現超過38.5℃的發燒、嚴重的局部反應者則不及1% 3,5,6。

本案例為一位三歲的女童於施打一劑PNEUMOVAX®23後，除發生高燒39.6℃、類似蜂窩性組織炎的局部反應外，還出現罕見的過敏性紫斑症(Henoch-Schönlein purpura, HSP)。

貳、案例報告

三歲六個月大的女童、身高95公分、體重15公斤，病史有地中海型貧血（隱性）、心臟瓣膜閉鎖不全併心導管手術，沒有藥物不良反應紀錄。95年10月10日下午於台中縣某地區的診所施打PNEUMOVAX®23疫苗，次日上午施打部位（右大腿外側）出現紅腫、灼熱現象及有礙行走的疼痛感，當晚發燒體溫高達39.6℃，發燒共持續兩天，並抱怨腹痛不適感，第三天施打部位的局部反應延伸至大腿內側，第五天施打部位紅腫持續之外，自膝蓋至小腿出現紅疹，第六天臀部亦出現紅疹，雙腿由紅疹轉為紅斑，第七天雙腿轉為出現紫斑、出血性水泡，併有發燙、搔癢感。第八天（95年10月17日）入本院診治，到院時雙下肢水腫、擴及臀部呈現紫斑狀出血（直徑約0.5-1cm）(圖一)，併有一些出血性水泡(圖二∼圖三)，施打部位則呈現溫熱紅腫硬化狀(面積約6x6cm) (圖四)，病人除皮膚症狀外沒有發燒，精神及活動力正常；醫師初步診斷為疑似右大腿蜂窩性組織炎及過敏性紫斑症 (Henoch-Schönlein purpura)，除支持性照護外，針對蜂窩性組織炎給予oxacillin、過敏性紫斑症給予prednisolone治療(表一)。入院一週後（95年10月23日）傷口結痂、皮膚症狀改善，僅剩些許斑痕及注射部位硬塊狀，因傷口及血液細菌培養(表二)結果均無長菌，又依尿液常規檢查（表三）、糞便常規檢查（表四）報告無胃腸道出血與蛋白尿症狀，故准予出院改由門診追蹤。

參、討論

多價性肺炎鏈球菌疫苗(polyvalent pneumococcal vaccine, PPV)於臨床試驗及上市後的使用經驗，曾報告不良反應的情形歸納如表五。本案例右大腿注射部位的局部反應（酸痛、灼熱、紅腫和硬化）不但超過三天且反應甚為嚴重，故入院時初步診斷為疑似蜂窩性組織炎，給予經驗性抗生素oxacillin治療，但隨後由相關細菌培養報告結果均無長菌，判定為類蜂窩性組織炎 (cellulitis-like) 的發炎反應，因PNEUMOVAX®23疫苗以深層肌肉注射途徑為最佳，而小妹妹的大腿較胖，是否因選擇注射針的長度不夠，導致疫苗注入至脂肪層，而引起較嚴重的局部反應，但已無法證實。臀部及雙腿出現的紫斑狀併出血，由血液檢查數據血小板數量609×103/mm3（範圍250-550×103/mm3），凝血酶原時間(prothrombin time, PT) PT/PT control 12.65/12.25 sec，部分凝血酵素時間(partial thromboplastin time, PTT) PTT/PTT control 34/29.3 sec，國際標準化比值(international normalized ratio, INR)1.07(未使用抗凝血劑的範圍0.8-1.4)，其紫斑症狀可排除因血小板缺乏症（thrombocytopenia定義為血小板計數少於140×103/mm3）及凝血病變所引起，又患者亦出現腹痛、該發病年齡小於20歲，雖未作血管壁組織切片，但已符合ACR制定的HSP診斷標準。醫師由血液檢查報告（表六）及細菌培養報告（表二），排除感染性病源，又發病前二至三週無接觸史與藥物史，因此判斷此一HSP不良反應與PNEUMOVAX®23疫苗相關性非常高。

23價肺炎鏈球菌疫苗的不良反應以局部反應居多，其次為低於38.5℃的發燒，而Mack則發現罕見的全身性皮膚不良反應，一名65歲男性患者接受肌肉注射23價肺炎鏈球菌疫苗後，出現搔癢、蕁麻疹及瘀斑8；雖然PPV引起HSP甚為罕見，但在其他如針對meningococcal, hepatitis B, meningitis C, influenza, measles等疫苗都有引起HSP的案例報告9-11。

HSP病患常見的臨床表徵為紫斑(100%)、關節炎/關節痛(75%)、腹痛(65%)、胃腸道出血(30%)及腎臟炎(40%)。皮膚出現的紫斑可說是診斷HSP之必備要素，該特徵是直徑2-10 mm明顯易觸摸的紫斑狀皮膚損傷，亦會有一些點狀瘀斑(pinpoint petechiae)、融合紅斑(coalescent echymoses)散佈於此損傷中，紫斑多集中在下肢及臀部處2，而於孩童中往往可見出現紫斑前發生局部血管水腫1。約75%的患者其膝蓋及腳踝受侵犯，典型的過敏性紫斑症引起的關節炎(HSP arthritis)會有礙於行走的疼痛感，而15-25%患者會於紫斑症發生前約一週出現關節炎症狀。胃腸道症狀發生在皮疹前8天，包括腹部絞痛、嘔吐、胃腸道出血，甚而約1-5%患者發生腸套疊2。若進一步引發腎臟炎(HSP nephritis)，因腎臟受損出現蛋白尿而又繼續惡化成腎臟衰竭，其為HSP導致死亡最常見的原因1。與關節炎症狀、胃腸道症狀不同，腎臟炎罕見於發生紫斑症之前，事實上，腎臟炎可延遲發生在其他症狀出現後數週或數個月，因此懷疑為HSP患者應於三個月內持續做尿液常規檢查，以排除併發腎臟炎的可能性2。

HSP是一自限性疾病，94%的孩童與89%的成人在急性期症狀可自發性解除，故給予支持性照護即可，但基於安全、促使病況盡速好轉，多數醫師仍會給予症狀治療，Gedalia提出以下被認可的治療方式，包括：⑴皮疹及關節炎— 投與nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)。⑵皮疹及嚴重水腫、腹絞痛、侵犯陰囊與睪丸—投與短期口服corticosteroids。⑶腹痛併有噁心、嘔吐— 靜脈給予corticosteroids。⑷蛋白尿—靜脈脈衝式給予corticosteroids。⑸快速進展的腎臟炎與肺臟出血—corticosteroids合併免疫抑制劑或血液透析12。

本案例出現紫斑及雙下肢水腫，由尿液常規檢查結果發現無蛋白尿，亦無腎臟炎之徵兆，故投與口服corticosteroids，而以prednisolone 1 mg/kg/day開始給予。HSP歸類為自體免疫反應，故當發生最令人害怕的HSP nephritis時，可聯想到治療同為自體免疫疾病的重症肌無力症時可運用corticosteroids合併免疫抑制劑或血液透析療法13。至於治療嚴重的HSP nephritis (腎病症候群、腎功能下降及腎組織切片的月牙組織(crescents)大於50%)，Niaudet與Habib提出可連續三天靜脈投與methylprednisolone 30 mg/kg/day，之後改口服corticosteroids；或可參考由Iijima等人研究發現以corticosteroids併用azathioprine，cyclophosphamide或ciclosporin的治療方式，亦可有效逆轉嚴重的腎炎與防止疾病進程2。

沒有特定實驗室檢查異常值與HSP有直接關連，但可作為參考的是50%患者血清中IgA濃度上升14，受侵犯的器官（如皮膚或腎臟）其組織切片，若有顯著的IgA沉積，則可視為一佐證。雖然HSP確實的致病機轉尚不清楚，但推測IgA應在該病程中扮演一重要角色。IgA是人體分泌物中主要的抗體，存於唾腺、眼淚、呼吸道、腸道與生殖道的分泌物中，保護黏膜不受細菌病毒的侵害，IgA分成IgA1及IgA2兩種亞型，但是只有IgA1與HSP有關，IgA1不但沈積在血管壁，也會沈積在腎臟腎小球環間膜 (mesangium)，進而引起血管發炎反應。IgA1之結構包含多重O-linked glycosylation的樞紐區 (hinge region)，Saulsbury等學者研究發現，在HSP患者其IgA1樞紐區之glycosylation有減少的現象，導致IgA1分子傾向聚集成大分子複合體，這些複合體活化了補體系統的旁道途徑 (alternative pathway)，然後堆積在腎小球環間膜2。

HSP確實的致病機轉雖尚不清楚，但由下列提出之疑問可做為思考及研究方向。HSP侵犯到腎臟時組織學的表現與IgA腎病變(IgA Nephropathy)類似，IgA Nephropathy獨與IgA1有關，其IgA1亦被認為有glycosylation畸變現象，則IgA1 glycosylation是否可做為探討HSP基因理論或僅探究併發症的線索？同時，為什麼只有一些人會得到HSP nephritis，換句話說是不是有一些人的基因對 HSP 特別敏感，而易有HSP併發症？若能找到上述問題的答案，則更有利於臨床研究者了解HSP的致病機轉2。

肆、結論

過敏性紫斑症 (Henoch-Schönlein purpura, HSP)是好發於孩童期的全身過敏性血管炎，本案例符合依1990年美國風濕病學會制定的HSP診斷標準，發病年齡小於20歲、出現無血小板低下與凝血病變的紫斑及腹痛，診斷為HSP；因前述表徵是出現在施打PNEUMOVAX®23疫苗之後，又病人發病前二至三週無感染史及接觸史，因此極有可能是注射PNEUMOVAX®23疫苗引起罕見的HSP。本案例於施打此疫苗後出現嚴重的不良反應，家屬宛如一朝被蛇咬、十年怕草繩，對施打疫苗一事唯恐避之不及，因此疫苗的安全監視、評估與教育工作，更需要藥界積極主動參與民眾衛教相關工作，才不至民眾因噎廢食，使以往疾病管制的努力功虧一簣。

參考資料：

1. Paul F. Roberts, Thomas A. Waller, Todd M. Brinker, et al: Henoch- Schönlein Purpura: A Review Article. Southern Medical Journal 2007; 100: 821-824.

2. Frank T Saulsbury: Clinical update: Henoch-Schonlein purpura. Lancet 2007; 369: 976-978.

3. PNEUMOVAX®23 仿單

4. Nichol KL, MacDonald R, Hauge M. Side effects associated with pneumococcal vaccination. Am J Infect Control 1997; 25: 223-228.

5. Ponka A, Leinonen M. Adverse reactions to polyvalent pneumococcal vaccine. Scand J Infect Dis 1982; 14: 67-71.

6. Overturf GD, Field R, Edmonds R. Death from type 6 pneumococcal septicemia in a vaccinated child with sickle-cell disease. N Engl J Med 1979; 300: 143.

7. Charles F. L., Lora L. A., Morton P. G., et al.Drug Information Handbook with International Trade Names Index,15th ed. Lexi-Comp, 2007: 1477-1478.

8. Mack R. Holdiness: Rare Systemic Dermatologic Reaction after Pneumococcal Vaccine Administration. South Med J 2003; 96(1): 64-65.

9. Lambert EM, Liebling A, Glusac E,et al: Henoch-Schonlein Purpura Following a Meningococcal Vaccine. Pediatrics 2003; 112; e491-e494.

10. Chave T, Neal C, Camp R.: Henoch-Schönlein purpura following hepatitis B vaccination. J Dermatolog Treat. 2003; 14(3): 179-181.

11. P. A. Courtney, R. N. Patterson ,R. J. E. Lee: Henoch-Schönlein purpura following meningitis C vaccination. Rheumatology 2001; 40: 345-346.

12. Gedalia A: Henoch-Schönlein purpura. Curr Rheumatol Rep 2004; 6: 195-202.

13. 陳西蕙、柯尹婷、陳崇實：由免疫球蛋白補充來探討重症肌無力症之治療。藥學雜誌 2005; 21(3): 70-75.

14. Saulsbury FT. Epidemiology of Henoch-Scho nlein purpura. Cleveland Clin J Med 2002; 69: SII-87-SII-9.

圖一 臀部及雙下肢：紅斑、紫斑（95/ 10/18拍攝）

圖二 左小腿外側：紫斑、乾固中出血性水泡（95/10/18拍攝）

圖三 右小腿內側：紫斑、水泡（95/10/ 18拍攝）

圖四 右大腿外側（施打部位）：紅腫、類蜂窩性組織炎狀（95/10/18拍攝）

表一 個案之用藥記錄

1.住院處方（95/10/17～95/10/23）

藥品/日期	劑量頻率	途徑	10/17	10/18	10/19	10/20	10/21	10/22	10/23
oxacillin (500 mg/vial)	1.2 vial q6h	IV	●	●	●	●	●	●	●
acetaminophen syrup (24 mg/ml)	5 ml qid	PO	●	●
prednisolone (5 mg/tab)	0.75# qid	PO	●	●	●	●	●
cetirizine syrup (1 mg/ml)	2.5 ml bid	PO	●	●	●	●	●	●	●
prednisolone (5 mg/tab)	0.37# qid	PO					●	●	●

2.出院及門診處方

日期	藥品
95/10/23~95/10/26	prednisolone (5mg/tab) 0.25# qid,cephalexin (500 mg/cap) 0.37# qid
95/10/26~95/11/1	cephalexin (500 mg/cap) 0.35# qid
95/11/2~95/11/7	cephalexin suspension(125mg/5 ml) 6 ml qid

表二 個案之細菌培養報告(95/10/17)

檢體	培養結果
throat	normal flora
blood	no growth
urine	no growth(<1000 CFU/ml)
wound/pus	no growth

表三 個案之尿液常規檢查報告(95/10/17)

項目	檢查結果
appearance	clear
color	yellow
protein	－
glucose	－
ketone	－
urobilinogen	0.1
bilirubin	－
RBC	0
WBC	0
EP.cell	0-1/HPF

表四 個案之糞便常規檢查報告(95/10/18)

項目	檢查結果
color	L't brown
consistency	soft
digestibility	middle
RBC	－
mucus	－
pus	－
fat	－
occult blood	－
parasite & ova	not found

表五 Pneumococcal Vaccine Polyvalent 3,7

系統	不良反應
中樞神經	發燒、頭痛、Guillain-Barre氏症、神經根部病變
皮膚	血管水腫、皮疹、蕁麻疹、類似蜂窩性組織炎的發炎反應
胃腸道	噁心、嘔吐
血液	溶血性貧血、血小板減少症
局部	注射部位的局部反應（酸痛、灼熱、紅斑、腫脹和硬化）
神經肌肉、骨骼肌	關節痛、肌痛、關節炎、感覺異常、虛弱
其他	無防禦性過敏反應、血清病

表六 個案之血液檢查報告 (95/10/17)

項目	正常範圍	個案數值
WBC	5.5-15.5 × 103/mm3	11.54 × 103/mm3
neutrophils	28-56 %	51.1 %
lymphocytes	35-65 %	35.4 %
monocytes	3-6 %	11.6 % (↑)
eosinophils	0-3 %	1.7 %
basophils	0-1 %	0.2%
RBC	390-500 × 104/mm3	575 × 104/mm3 (↑)
Hb	11.5-13.0 g/dl	11.3 g/dl
Hct	34-39 %	35%
MCV	75-87 fL	60.9 fL (↓)
MCH	24-30 pg	19.7 pg (↓)
platelet	250-550 × 103/mm3	609 × 103/mm3 (↑)
PT/PT control	11-15 sec	12.65 /12.25 sec
PTT/PTT control	25-35 sec	34 /29.3 sec
INR	0.8-1.4	1.07
CRP	0-0.5 mg/dl	7.9 mg/dl (↑)
ESR60’	男性<10，女性<15 mm/1hr	57 mm/1hr (↑)
BUN	5-20 mg/dl	8 mg/dl
creatinine	0.5-1.5 mg/dl	0.3 mg/dl (↓)
GOT	15-46 U/L	27 U/L
GPT	8-36 U/L	14 U/L