壹、骨質疏鬆症簡介

根據世界衛生組織共識的定義，「骨質疏鬆症」是一種骨頭強度變差，導致骨折危險性增加的骨骼異常疾病。也就是說，骨質疏鬆症的臨床表徵，是單位體積內的骨骼質量(Bone Mass)之減少。

一般來說，骨質疏鬆症大致分為『原發性』及『次發性』二類。臨床上以原發性骨質疏鬆症較為常見，並細分為：第一型骨質疏鬆症(Type I，Postmenopausal停經後)：主要見於女性，發病主因為停經後婦女缺乏女性賀爾蒙，導致骨質大量流失。第二型骨質疏鬆症(Type II，Senile老年性)：發病機轉主因為老人之活性維生素D合成降低，致使胃腸道鈣離子之吸收下降，血鈣偏低而導致副甲狀腺分泌增加，即所謂續發性副甲狀腺功能亢進(Secondary Hyperparathyroidism)，以致『蝕骨細胞』之活性增加。

至於『次發性骨質疏鬆症(Type III)』則可見於任何年齡層之男性或女性，約佔10%，其原因包括：1. 內分泌疾病：如庫欣氏症候群、性腺功能過低、甲狀腺或副甲狀腺功能異常等；2. 藥物之使用：其中使用類固醇(Glucocorticoid) 而產生骨質疏鬆症之病人為數不少，其致病機轉包括：(1)抑制鈣在腸道之吸收；(2)減少血中動情激素之濃度；(3)促進鈣在腎臟之流失。綜合以上三點，使得血鈣偏低，故刺激副甲狀腺之分泌，使得蝕骨細胞活性增加。此外，它尚抑制造骨細胞之成熟及造骨能力，因而使骨骼重塑(Bone Remodeling)失去平衡。3. 其他原因：如營養不良、血液疾病及其他疾病等原因引起之骨質疏鬆症1。

貳、造骨細胞(OB)與蝕骨細胞(OC)

蝕骨細胞(Osteoclast=OC)：蝕骨細胞是一種含有多核之巨大細胞(Giant Cells)。當進行溶蝕作用(Resorption)時會形成一不規則之邊緣，內含氫離子幫浦(Proton Pump)，把氫離子打出細胞外，使外在環境處於酸性狀態下，以利其所釋放之酵素(Ex：Acid Phosphatase、Proteases, Lysosomal et al)對骨骼進行溶蝕作用2。

造骨細胞(Osteoblast=OB)：OB之來源為骨髓中之間質細胞(Stromal Cell)，它們分泌大量膠原蛋白第一型(TypeⅠCollagen)，骨基質蛋白(Bone Gla Protein，BGP，Osteocalcin)與Alkaline Phosphatase。但在不同情況下，OB之反應迴異，例如：副甲狀腺素如以週期性給予則對OB產生刺激作用，反之如以連續性之方式給予則反而對OB產生抑制作用2。而影響蝕骨細胞與造骨細胞的因子眾多，詳如附表一。

參、 骨骼重塑(Bone Remodeling Process)

人的一生中，骨骼不斷地再吸收(Resorption)及形成(Formation)。骨骼重塑之過程主要發生於稱為骨骼重塑單位的小區域中。

首先蝕骨細胞吸收骨頭，然後造骨細胞再於相同處形成新骨頭，循環一次約100天。一般來說，當骨骼受到某種機械性壓力(大於或等於引起骨折壓力「約16000 psi之1/12或以上時」)時，則骨骼重塑過程會被激化，使骨骼變得更強硬，因此，有效的運動可以防止骨質之流失2。(圖一)

肆、骨質疏鬆症之藥物治療

骨質疏鬆症在藥物治療方面，除了補充鈣質及維生素D外，目前可分為兩大類：

一、抗溶蝕性(Antiresorptive)藥物

其作用機轉為抑制蝕骨細胞溶蝕骨骼之過程，減少骨骼汰舊換新。如：雌激素、選擇性雌激素受體調節劑(SERM，Selective Estrogen Receptor Modulator)、抑鈣素(Calcitonin)、和雙磷酸鹽類(Bisphosphonate)4。

二、同化性(Anabolic)藥物

如：副甲狀腺素(Teriparatide，Forteo®，骨穩)，美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)於2002年底通過Teriparatide治療骨質疏鬆症4。國內健保也於民國94年5月通過給付。

本文即以Teriparatide為中心介紹其藥理性質、臨床試驗結果及未釐清的爭議點。

伍、人類副甲狀腺素

人類副甲狀腺素為線狀多胜肽，分子量9500，含有84個胺基酸，它是含115個胺基酸的前副甲狀腺素原(Prepro-PTH)的一部分，當前副甲狀腺素原進入內質網時，含25個胺基酸的先端序列自N端移除而形成90個胺基酸的副甲狀腺素原(Pro-PTH)，在高基氏體中，有6個胺基酸自Pro-PTH的N端移除，形成84個胺基酸的副甲狀腺素，也是主細胞的主要分泌物3。(圖二)

正常血漿中完整PTH濃度為10-55pg/ml，其半生期少於20分鐘，它很快被肝臟中的Kupffer細胞分解成二條多胜肽，一條為無生物活性，分子量7,000的C端股，一條為有生物活性，分子量2,500的N端股3(為含有副甲狀腺素1~34胺基酸的多胜肽，此即為Teriparatide的結構，其已具備了副甲狀腺素所有已知的生物效應，附圖三)。

Teriparatide的生物效應：(1)副甲狀腺素對於骨頭的作用是矛盾的(當持續的副甲狀腺素增加會導致蝕骨細胞活動力增加，加速骨質疏鬆的產生，如：原發性或續發性副甲狀腺功能亢進之患者。但是，一天一次週期性投予Teriparatide，其結果卻是刺激成骨細胞作用大於蝕骨細胞，進而達到骨質增生的目的4。(2)降低血磷(減低近端腎小管再吸收磷酸鹽，因此增加磷在尿中的排出)。(3)增加遠端腎小管對鈣再吸收。(4)增加1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol的生成。

陸、 骨穩（Teriparatide，Forteo®）

Teriparatide來自人類副甲狀腺素，用於治療嚴重性骨質疏鬆症之新一類同化性藥物，它可以增加骨質密度、降低骨折發生率，亦可以改變骨骼的結構，建構大的骨骼，而且較少副作用4,5。Teriparatide增加蝕骨細胞的功能，將老舊傷病的骨骼組織溶蝕(Resorption)，然而，經濟效益評估Teriparatide相較於抗溶蝕性藥物是昂貴的4。

Teriparatide對骨骼的作用與全身性暴露的形式有關，以一天一次週期性方式投予Teriparatide，其結果是刺激成骨細胞作用大於蝕骨細胞，進而達到骨質增生的目的4。不同於其他抗溶蝕性藥物，其作用機轉機為抑制蝕骨細胞的骨溶蝕作用，僅可以增加骨質密度。

Teriparatide為利用大腸桿菌菌株輔以重組DNA技術，製造人體副甲狀腺荷爾蒙片段(rhPTH 1-34)，其序列與84個胺基酸的人體副甲狀腺荷爾蒙的34個N端胺基酸(具生物活性部位)完全相同(圖三)。每支預先充填的注射筆，供注射3mL使用。每mL含Teriparatide 250μg。每支置於注射筆中的注射小瓶，可提供每天劑量20μg Teriparatide注射，共28天6。

柒、Teriparatide的臨床試驗

2001年Neer R等人以1,637名停經骨質疏鬆症婦女為對象(脊椎骨T評分為-2.6及平均骨折發生率2.3)的臨床試驗，評估一天一次投予Teriparatide的安全性及療效(Teriparatide 20μg，40μg v.s 安慰劑)。結果顯示Teriparatide 20μg組增加腰椎骨質密度9.7%與安慰劑組增加腰椎骨質密度1.1%，具顯著差異(p< .001)。Teriparatide 20μg組增加股骨頸骨質密度2.8%，安慰劑組則減少股骨頸骨質密度0.7%，也具顯著差異(p< .001)，至於Teriparatide 40μg組，對於骨質密度則增加更多4。(表二)

Neer R的研究更顯示，使用Teriparatide治療後，96%的病人骨質密度均有增加，而且44%的病人骨質密度增加超過10%。對骨折發生率的作用，新脊椎骨折Teriparatide與安慰劑相比，可降低新脊椎骨折的風險，由安慰劑組的14.3%降至Teriparatide組的5.0%及4.0%。但是使用Teriparatide 20μg與40μg，在降低骨折發生率上，則無顯著差異4 (表二)。Teriparatide顯著降低所有非脊椎之骨折發生的可能性，此差異具統計學的意義。

在2007年Kenneth G等人以428名男性及女性(平均年齡為22至89歲)使用類固醇至少3個月(每日服用 prednisolone 5mg或更多)，進行隨機雙盲對照臨床試驗，評估一天一次投予Teriparatide或Alendronate，平均治療18個月，研究結果顯示，在骨密度(bone. mineral density, BMD)方面，Teriparatide及Alendronate可增加腰椎骨(lumbar spine)之骨質密度分別為7.2±0.7%及3.4±0.7%，具顯著差異(p< .0001)；在骨折方面，Teriparatide及Alendronate發生新骨折分別為0.6%及6.1%，亦具有顯著差異(p=0.004)。研究顯示，由於類固醇引發的骨質疏鬆而有骨折高風險的人，發現使用Teriparatide對於增加脊椎骨及髖骨之骨密度勝過服用Alendronate。對於降低新脊椎骨的骨折比率，有統計上的顯著意義，然而對於降低非脊椎骨的骨折比率其差異則無統計上的顯著意義7。(表三)

表三 使用Teriparatide與Alendronate使用於類固醇導致骨質疏鬆症18個月之比較7

捌、臨床使用

Teriparatide應皮下注射於大腿或腹部。建議劑量為20μg，一天一次。Teriparatide在皮下注射20μg後約30分鐘，可達最高血漿濃度，3小時內會減少至無法測量的濃度，生體可用率約95%，血漿半衰期約為1小時。Teriparatide治療2年以上的安全性與療效尚未被評估。因此，不建議使用本藥超過2年6。

玖、不良反應

使用Teriparatide會造成噁心(8%)、頭痛(8%)、暈眩(9%)與腿部痙攣(3%)，通常為輕微的不良反應。一般而言，抗體在治療12個月後會出現，在停止治療後減少。在短期臨床藥理學試驗中，偶而會發生暫時性姿勢性低血壓的症狀。通常症狀會在投藥4小時內出現，在數分鐘至數小時內會自行緩解。暫時性姿勢性低血壓會發生在剛開始數次的給藥，一般不需停止治療1,5,6。

Teriparatide會暫時使血鈣升高，最大作用約在投藥後4-6小時出現。投藥後16小時，血鈣通常回復或接近正常範圍。輕微的高血鈣，可以減少飲食中鈣的攝取量或降低使用劑量；若發生持續性高血鈣，應停止治療。已知可能出現高血鈣的病患，例如原發性副甲狀腺機能亢進，不應以Teriparatide治療1,5。

在公鼠和母鼠的研究中，Teriparatide造成骨肉瘤發生率的增加，與其給藥劑量與治療時間有關。此作用於Teriparatide全身性暴露試驗中發現，劑量為人體暴露劑量20mcg的3至60倍。由於尚未確定老鼠骨肉瘤的發生與人類的相關性，Teriparatide應僅用於病患經評估確定其治療可能效益大於可能危險性。Paget's Disease骨骼柏哲德氏症病人，或鹼性磷酸酶上升可能為Paget's Disease骨骼柏哲德氏症的病患，有較高危險性發生骨肉瘤，因此不應以Teriparatide治療4-6。

另外Teriparatide不建議使用於開放性骨垢生長板未癒合的孩童或青少年病患、曾接受涵蓋骨骼的外在電波或椊入放射線治療、有轉移性骨腫瘤、骨惡性腫瘤病史、其他代謝性骨骼疾病、高血鈣、原發性副甲狀腺功能亢進、懷孕或授乳、對Teriparatide或其賦形劑過敏之病患4-6。

拾、爭議問題

一、使用Teriparatide是否可同時併用抗溶蝕性藥物

研究顯示，Teriparatide和雙磷酸鹽類(bisphosphonate)併用時，Teriparatide的同化性作用會被雙磷酸鹽類減弱。而Teriparatide和雌激素或選擇性雌激素受體調節劑併用，不會抑制Teriparatide的同化性作用，而且會增加骨質密度。至於Teriparatide和抑鈣素併用，目前沒有報告4,8。

因此建議當開始使用Teriparatide時，除了雌激素及選擇性雌激素受體調節劑之外，應停止使用其他抗溶蝕性藥物4,8，所以健保規定本藥品不得併用bisphosphonates、calcitonin是合理的。

拾壹、結語

在治療骨質疏鬆症上，Teriparatide不同於抗溶蝕性藥物，而且Teriparatide已證實其更能夠迅速提高骨質密度、減少骨折發生，最重要的是其可以改變骨骼的結構，建構大的骨骼；但是在使用Teriparatide的治療中，每個月高達近二萬元台幣的花費，相較於其他藥物，顯得昂貴許多4，使得Teriparatide在健保使用上也受到一些限制。因此發展出一套Teriparatide使用的準則，則醫師在進行評估病患，進而使用Teriparatide時，定更能符合Teriparatide使用的經濟效益，達到病人、醫療院所、健保局三贏的局面。

參考資料：

1. 林興中：骨質疏鬆症之最近進展。臺灣醫界1994；37：37-40。

2. 林興中：骨質疏鬆症之最近進展。臺灣醫界1995；38：34-38。

3. William F：Review of Medical Physiology, 20th ed. 2001: 369-380.

4. Deal C, Gideon J: Recombinant human PTH 1-34(Forteo): An anabolic drug for osteoporosis, Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003; 70(7): 585-601.

5. Hodsman B, Bauer C, et al: Parathyroid Hormone and Teriparatide for the Treatment of Osteoporosis: A Review of the Evidenceand Suggested Guidelines for Its Use, Endocrine Reviews 2005; 26(5): 688-703.

6. Forteo® (teriparatide injection) [package insert].Product Information. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and co 2002.

7. Saag G, Shane E, et al: Teriparatide or Alendronate in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis, The New Engl Journal of Medicine 2007; 357: 2028-2039.

8. Pinkerton V, Dalkin C: Combination therapy for treatment of osteoporosis: A review, American Journal of Obstetrics & Gynecology 2007; 559-565.

9. 潘淑芬：醫學生物化學(修訂版)。臺灣，藝軒出版社，2003: 295-300.

表一 影響造骨細胞和蝕骨細胞的因子3

	刺激因子	抑制因子
造骨細胞 Osteoblast，OB	PTH*（週期性給予），1,25(OH)2D3、 PGE2， T3， T4，TGF**-β，hGH、IGF†-1等	類固醇( Glucocorticoid)
蝕骨細胞 Osteoclast，OC	PTH（連續性給予）、IL‡-2、 IL-6、TGF-α、TNF***等	Calcitonin、Eestrogen、TGF-β、PGE2、IFNα等

註：*PTH：Parathyroid Hormone , **TGF ：Transforming Growth factor ,

註：***TNF：Tumor Necrosis Factor , IGF：Insilin-like Growth Factor, IL：Interleukin

圖一 骨骼重塑之過程9

圖二 副甲狀腺素的合成與代謝9

圖三 Teriparatide 之胺基酸序列

表二 Teriparatide在骨質疏鬆症的作用4

測量	安慰劑組	Teriparatide 20µg組	Teriparatide 40µg組
改變脊椎骨 BMD	1.1 %	9.7 %	13.7 %
改變股骨頸 BMD	-0.7 %	2.8 %	5.1 %
脊椎骨骨折發生率	14.3 %	5 %	4 %
非脊椎骨骨折發生率	6 %	3 %	3 %