壹、前言

世界許多主要國家和組織在2002年11月20日訂為慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)日，因為醫學界預測未來的二、三十年間，COPD將成為衝擊人類健康的一項主要疾病，所以藉此喚醒全球民眾對它的重視。全世界高達百分之十的人患有COPD，1997年間，美國估計COPD是第四大死因，全世界是第六大死因，預計2020年，它將成為全世界第三大死因1。

全球慢性阻塞性肺疾病創辦組織 (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)的專家學者們規範了COPD診斷、治療及預防的指南，針對穩定的COPD提供一步一步的治療指引，當疾病越嚴重，治療強度也越增強。

貳、臨床症狀

「COPD」是肺部對有害微粒或氣體的不正常發炎反應而造成氣流阻塞的一種病況。通常是漸進式惡化，無法以藥物完全恢復。COPD的疾病包括慢性支氣管炎、肺氣腫和阻塞性細支氣管炎。「慢性支氣管炎」乃指呼吸道(大氣道)分泌過多黏液，以致連續兩年中每年至少三個月以上的大部份時間有咳痰症狀，而無其他可引起慢性咳嗽因素之病況。呼吸道分泌黏液過量，不一定有氣流阻塞。「肺氣腫」是指末端細支氣管以下之氣道有不正常且永久性之擴大，合併肺泡壁破壞之現象。「阻塞性細支氣管炎」為小的氣道阻塞，伴隨發炎和纖維化。而「氣喘」主要特徵為炎性反應及介質釋出。以往將之包括在COPD內，近來因發現其病因、病人形態、發炎部位、發炎細胞、發炎介質、發炎結果、主要的呼吸情況、治療反應均有極大的差異(表一)，因而將氣喘與COPD區分開2。

吸菸是COPD主要的原因，但吸二手煙、工作中的粉塵、火爐產生的煙霧、化學物質、空氣污染及慢性反覆性氣管發炎也是形成的原因之一。患者通常會有慢性反覆性咳嗽、呼吸困難等症狀，通常持續數年。最初可能是間歇性，隨著疾病進展變成每天持續發生，但很少像氣喘一樣有夜間症狀。運動呼吸困難的現象明顯，病患常抱怨呼吸時較費力、胸悶或是吸氣困難。若無抽煙卻疑似COPD的年輕人(<50歲)，要懷疑可能缺乏α1-antitrypsin。

診斷上除了病史和理學檢查外，胸部X光、動脈血氧和肺功能檢查都是重要的工具。

參、GOLD診療準則

GOLD診療準則於2001年問世，2007年最新版的報告是根據近年來的實證醫學而做出的，其中病況的嚴重度是根據使用支氣管擴張劑後的呼吸量測值而定。對所有的人，建議避免危險因子及注射流感疫苗。輕度的COPD (Stage I)，FEV1≧80% predict者，臨床症狀通常不太明顯，並不需要太多的治療，只有在偶發(必要時)呼吸困難情況時，才給予短效型的支氣管擴張劑使用。中度的COPD (stage II)以上，臨床症狀較明顯了，才開始規律給予長效型支氣管擴張劑。重度的COPD (stage III)，如果反覆呈現急性惡化之現象，則可以加上吸入型的類固醇規則使用。至於極重度COPD (stage IV)，若呈現缺氧現象，就是長期氧氣治療的時機了(表二)3。

肆、藥物治療

一、支氣管擴張劑

支氣管擴張劑以吸入途徑為最好，對氣道的直接效果最大，全身作用減到最小。若與氣喘的病人比較，COPD病人很少因使用支氣管擴張劑而可完全逆轉阻塞的氣道。(約只有3%的病人有明顯的支氣管擴張反應)。穩定型的COPD，規律的給予長效型支氣管擴張劑比短效型更方便和有效(證據等級A)。

(一)、β2致效劑

短效、有選擇性的β2致效劑是首選藥物，因為他們有最快速的起始作用效果。最被推薦的劑量是低於產生最大支氣管擴張作用的劑量。如果試圖使用較高劑量，可能促使周邊動脈血管擴張，導致震顫和反射性心搏過速。規律的使用短效型β2致效劑可能只比必要時使用好一點點。長效型β2致效劑(long-acting β2 agonists, LABAs)用於COPD正處在發展階段。研究發現合併療法(LABA加抗膽鹼)比LABA單獨療法在肺功能、生活品質、和救援吸入劑使用上顯示較大的改善4。

(二)、抗膽鹼

吸入性抗膽鹼支氣管擴張劑常為COPD的第一線治療藥。研究顯示抗膽鹼藥物降低嚴重惡化的頻率和呼吸死亡。雖然有其他證據認為抗膽鹼藥物和β2致效劑的支氣管擴張作用程度相當，但也有某些研究顯示抗膽鹼藥物比β2致效劑產生較大的支氣管擴張作用。長效抗膽鹼支氣管擴張劑Tiotropium比短效ipratropium作用更長，似乎可減少中度COPD急性惡化的發生次數。抗膽鹼和β2致效劑具加成效果，合併治療也可簡化單獨分別吸入5。

(三)、Theophylline

根據2007年GOLD執行摘要，顯示茶鹼對COPD患者有效，但要注意潛藏的毒性。茶鹼具肺血管擴張和心臟肌肉收縮作用，可改善肺原性心臟病(cor pulmonale)病人的右心室6。目前有幾種長效型茶鹼，它們穩定均勻的釋出藥物，特別晚上使用長效型製劑，可減少COPD病人常出現的夜間呼吸功能不良和早晨呼吸症狀。

二、Corticosteroids

全身性皮質類固醇慢性使用可造成明顯的不良反應。吸入性類固醇大大的降低不良反應，但臨床經驗和資料仍不足。

(一)、全身性(Systemic)

慢性使用類固醇對多數COPD患者並無好處，然而有20%穩定的COPD病人口服皮質類固醇，在氣流方面上顯示客觀改善，但是無法預測那些病人可長期使用且反應良好以及慢性使用反應良好的人，在急性惡化期是否可得到好的反應。因為長期口服皮質類固醇副作用明顯，慢性的皮質類固醇治療應該考慮只用在已併用其他最大治療劑量藥物，且症狀仍然持續或嚴重氣流受限的病人。另外，使用期間小心監測證明改善氣流者，可考慮長期治療，但應儘可能減少到最低量。

(二)、吸入劑

現在認為COPD是氣道和系統發炎，因此假設抗發炎劑也許可以改善其結果，但早期隨機對照試驗顯示吸入性皮質類固醇雖然可減少肺和系統發炎，但是對肺臟功能無效7。在一個統合分析中，中度或嚴重COPD，吸入性皮質類固醇組雖然未改變致死率，但可減少惡化的危險。另一個研究顯示吸入性皮質類固醇與降低死亡率有關8。綜合大家意見，認為吸入性皮質類固醇也許能改善遴選COPD病人的臨床結果，但是不推薦常規使用，除非有明確證據支持。

三、Mucoactive agents

有些證據認為稀釋痰液或改善痰清除率可改善臨床症狀，但增加液體攝取並沒有價值，除非患者脫水。也沒有證據顯示噴霧狀水或高張鹽水有好處，反而可能刺激氣道和誘發支氣管痙攣。口服袪痰劑如guaifenesin和碘化物對COPD患者並未顯示好處9。Acetylcysteine有溶痰作用，但是對氣流或產生痰量並沒有作用，並且可能導致明顯的支氣管收縮。有趣的是acetylcysteine曾顯示有抗氧化的特性，也許對患者有好處。一般而言應小心或避免使用咳嗽抑制劑，因為它們可能延長痰液的停留而增加呼吸道感染的危機。

四、抗生素

除非出現其他疾病如支氣管擴張或免疫缺失，慢性抗生素治療是無益的。但抗生素對急性感染惡化的COPD患者曾顯示有好處。膿痰液的革蘭氏檢查或許可幫忙是否需要使用抗生素，但痰液培養不符經濟效益，除非伴隨肺炎。

伍、補充療法

動脈血氧或脈動血氧計(pulse oximetry, SpO2)的評估是查出缺氧唯一可信的方法。穩定的COPD病人，當醒時的PaO2 ≤ 55 mmHg、SaO2 ≤ 88%或PaO2 = 55~60 mmHg、SaO2 = 88~89%而合併有其它缺氧證據時(如肺高壓、心臟衰竭致肢體浮腫、紅血球過度增生)，就建議長期使用氧氧治療10。對於痰液過多或無效咳嗽的病人可用胸口叩擊和姿位引流、吐氣末正壓面罩裝置療法和撲動閥療法，來幫忙清除病人的痰液。另外許多研究顯示肺部復健可改善運動肺活量、減少住院、和提高生活品質。

陸、手術

某些病人接受肺容量減小手術或肺移植或許有好處。重度COPD和肺臟內有大泡(bullae)的患者，若無功能的大肺泡超過一邊胸廓三分之一體積，導致正常肺組織受到壓迫時，若將之切除，則可明顯改善病患的肺功能。

柒、營養

超過30%的嚴重COPD患者有明顯的蛋白質卡路里營養不良的證據，這和增加死亡有關，並且傷害呼吸肌肉功能和免疫能力，因此建議營養不良的COPD患者要常常利用高熱量飲食來補充營養，不過目前並無令人信服的証據來顯示長期補充營養的好處。

捌、氧化-抗氧化的不平衡和氧化損害

氧化-抗氧化的不平衡和氧化損害也曾被認為是發展成COPD的機轉，因此β-胡蘿蔔素、維生素C及E等抗氧化劑曾被用來研究，不過證據仍不足。

玖、病患教育

病患教育是COPD治療的一個關鍵要素，加強病人和醫師合作，鼓勵病人戒煙，有效自我管理，可減少病人住院和急診。如果建議無效，應試圖其它介入法，包括尼古丁替代法。

拾、其他

高碳酸血症的COPD患者一般不建議用呼吸刺激劑。精神活化劑在某些焦慮或抑鬱症的病人可能有幫助。鴉片類對嚴重呼吸困難的病人可能偶爾有益，然而必須注意他們對呼吸潛藏的的抑制作用。某些病人可利用非侵入性的機械換氣來幫助急性和慢性的呼吸不足。

拾壹、預防

建議所有的COPD病人接種肺炎球菌疫苗，對於免疫功能顯著下降的病人，5年後要再接種一劑，流感疫苗則每年接種。

拾貳、未來方向

COPD一些新的治療法正在研究中，目標是朝向發炎信號的途徑。

一、PDE-4抑制劑

Phosphodiesterase-4(PDE-4)抑制劑可減少發炎和促進氣道平滑肌鬆弛，cilomilast 和roflumilast 是口服第二代PDE-4 抑制劑，具高度專一性，被用於哮喘和COPD病人，可減少惡化，改善支氣管擴張劑後的FEV1、呼吸困難及與健康有關的生活品質11-12。

二、 抗蛋白酶或蛋白酶抑制劑(antiprotease or proteinase inhibitor)

α1-antitrypsin(AAT)是肝臟製造的蛋白酶抑制劑(α1-proteinase inhibitor, α1-PI)，可防止蛋白酶過度作用。有些人天生就缺乏或活性太差，稱為α1-antitrypsin缺乏症，簡稱AATD，這是一種遺傳性疾病，病人可能有呼吸短促、費力、哮喘和咳嗽的症狀，常被誤診為其他慢性肺疾病，如COPD或氣喘13。

當肺內α1-PI濃度太低，會導致蛋白酶/抗蛋白酶的不平衡，肺功能會逐漸喪失，發展成COPD。新的α1-PI，包括阻斷基質金屬蛋白酶(matrix metallo-protinases)，它是發展成COPD各種階段的治療藥14-15，但是這些尚需進行大規模的臨床試驗。

參考資料：

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Executive Summary: Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD, 2006.

2. http://www.copd.org.tw COPD診治手冊（2003年10月6日）

3. Klaus F. Rabe, Suzanne Hurd, Antonio Anzueto, et al. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. GOLD Executive summary. May 15, 2007.

4. Rabe, KF. Treating COPD-the TORCH trial, P values, and the Dodo. N Engl J Med 2007; 356: 851.

5. O'Donnell, DE, Fluge, T, Gerken, F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnoea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: 832.

6. Ram, FS, Jones, PW, Castro, AA, et al. Oral theophylline for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD003902.

7. Burge, PS, Calverley, PM, Jones, PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297.

8. Macie, C, Wooldrage, K, Manfreda, J, Anthonisen, NR. Inhaled corticosteroids and mortality in COPD. Chest 2006; 130: 640.

9. Petty, TL. The national mucolytic study: Results of a double-blind, placebo-controlled study of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis. Chest 1990; 97: 75.

10. 蕭光明醫師。台北榮民總醫院胸腔部臨床呼吸生理科www1.vghtpe.gov.tw/msg/慢性阻塞性肺疾病與睡眠930316.htm

11. Rabe, KF, Bateman, ED, O'Donnell, D, et al. Roflumilast--an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 563.

12. Rennard, SI, Schachter, N, Strek, M, et al. Cilomilast for COPD: results of a 6-month, placebo-controlled study of a potent, selective inhibitor of phosphodiesterase 4. Chest 2006; 129: 56

13. α1-Antitrypsin Deficiency.The Merck Manuals Online Medical Library. 2007.

14. Barnes PJ, Hansel TT. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: 985-96.

15. Elkington, P T G; Friedland, J S.Matrix metalloproteinases in destructive pulmonary pathology. [Review.] Thorax. 61(3): 259-266, March 2006.

表一 COPD和氣喘的差異

差異性	COPD	氣喘
起因	抽煙	某些激發原因
病人形態	中年/老人	年輕人
發炎部位	氣道慢性炎症 全身性炎症	氣道炎症
發炎細胞	肺泡巨噬細胞 嗜中性細胞 急性惡化：嗜酸性細胞↑	嗜酸性細胞
介質	IL-6, 8, TNF-α	IL-4, 5, 13, PAF, 白三烯
發炎結果	不可逆慢性破壞	可逆
主要的呼吸情況	氣流阻塞	氣流受限制
治療反應	無法以藥物完全恢復	藥物可以完全恢復

表二 COPD - GOLD診療準則

階段	特徵	建議治療
全部		*避免危險因子 *注射流感疫苗
stage I 輕度COPD	FEV1/FVC <0.70 FEV1≧80%預測值 通常未察覺肺功能異常	*必要時短效支氣管擴張劑
stage II 中度COPD	FEV1/FVC <0.70 50% ≦FEV1 <80 % 有時也會呼吸短促，要用力，咳嗽有痰	*必要時短效支氣管擴張劑 *規律給予一種或多種長效支氣管擴張劑。 *復健。
stage III 重度COPD	FEV1/FVC <0.70 30%≦FEV1<50%預測值 症狀比II更嚴重，運動能力降低，疲勞、重複惡化，常影響病人的生活品質	*必要時短效支氣管擴張劑 *規律給予一種或多種長效支氣管擴張劑。 *復健。 *如果症狀明顯和肺功能反應或如果反覆惡化，吸類固醇
stage IV 極重度 COPD	FEV1/FVC <0.70 FEV1 <30%預測值 或 <50%預測值＋呼吸衰竭 呼吸衰竭常導致肺源性心臟病（右心室衰竭）。生活品質明顯受損，威脅生命	*必要時短效支氣管擴張劑 *規律給予一種或多種長效支氣管擴張劑。 *復健。 *如果症狀明顯和肺功能反應或如果反覆惡化，吸類固醇 *治療併發症。 *如果呼吸衰竭，長期給O2治療。 *考慮開刀。
應教導病人如何和何時使用。若有其他狀況，應調整治療法。 應避免使用β-blockers（包括眼藥水）。