壹、前言

葡萄柚(Citrus Panadisi Macfad)是一種芸香科(Rutaceae)柑桔屬(Citrus)的水果，原產於遠東及中東，直到17世紀，其種子才被水手散佈到西印度群島，並被大量種植。1823年，在Florida其果實被加工並以商品進行販售。葡葡柚汁富含維他命A及C、礦物質（鈣、鎂及鉀等）及膳食纖維，是一種不錯的食物補充品。

1989年Bailey等人1-2進行酒精（使用葡葡柚汁當矯味劑）對felodipine藥理作用影響之研究，結果發現實驗組（同時服用酒精及felodipine），出現低血壓及心跳加快的機率及強度，明顯大於對照組，近一步的研究才發現，葡葡柚汁會明顯增加felodipine的藥理作用。

貳、葡萄柚汁的生理作用

一、 抑制小腸中CYP3A4 (cytochrome P 3A4) 2-3的活性

CYP(cytochrome P)是一群存在人體內的酵素，可以將藥物氧化成較水溶性的物質，以促進藥物的排除。目前，約有超過50%的口服藥，在人體內會受到CYP3A4的氧化代謝。

而葡萄柚汁會抑制及破壞小腸內CYP3A4的活性，減少藥物在腸壁被CYP3A4破壞，降低藥物之first pass effect（首渡效應），因而可以增加藥物之bioavailability（生體可用率）、血中濃度及AUC。不過，除非是長期大量飲用，否則葡萄柚汁對肝臟CYP3A4的活性影響不大，所以並不會明顯影響口服藥物的分布及半衰期(half-life)，另外，對注射投與的藥物，亦不會影響其藥物動力學。

二、 抑制P-glycoprotein(P-gp)3-5的作用

P-gp是一種存在於小腸、肝臟及腎小管的醣蛋白，可藉由ATP的參與，將物質或藥物從細胞內排出細胞外。目前推論，P-gp跟體內的內生性物質的釋放及化療藥物抗藥性的產生有關。

高濃度之葡萄柚汁會抑制小腸中P-gp的活性，減少P-gp將已吸收之藥物（例：digoxin、loperamide等）排回腸腔中，因而增加藥物之吸收；反之，低濃度之葡萄柚汁則會增加小腸中P-gp的活性6。

三、 抑制organic anion transporting polypeptides(OATP)4-5的作用

OATP存在於腸道中，與特定之藥物（例：digoxin、fexofenadine等）的吸收有關。而葡萄柚汁會抑制小腸中OATP的活性，減少特定藥物之吸收。

四、 減緩胃的排空3,7

葡萄柚汁會減慢胃的排空，延遲藥物之吸收。目前推論，造成胃排空減慢的原因，可能跟葡萄柚汁的低PH值及高滲透壓有關。

五、 其它

葡萄柚汁亦會抑制腸道CYP1B18及flavin-containing monooxygenase的活性，因而可能有抗癌作用及抑制caffeine的代謝。

參、葡萄柚汁之活性成分2,4,8

目前被確認的活性成分是6', 7' -dihydroxybergamottin (DHB) 及bergamottin，兩者皆是屬於furanocoumarins類。另外其它成份paradisin-A、bergapten、epoxybergamotin、GF-1-6、GF-1-11 及GF-1-42 則需更多人體試驗來佐證。至於含量最多的flavonoids (naringin及naringenin)，經人體實驗證實並不具有抑制作用。除了上述的成分外，學者們認為仍尚有其它未知之活性成分尚未被發現。

一般服用葡萄柚汁後，DHB因低脂溶性的原因，會在30分鐘內產生最大的抑制作用；反之，bergamottin則因脂溶性較高的關係，會較慢才產生抑制作 用9。

肆、劑量與抑制作用的關係

根據David J. Greenblatt等人的研究顯示，服用1杯（250毫升）葡萄柚汁即會對腸道的酵素產生最大的抑制作用，而且此種抑制作用最多可長達3天；這些受抑制之酵素活性，需至少停止飲用葡萄柚汁3天，才能完全恢復其活性，其恢復之半衰期 (T1/2) 約為23-24小時1,2,10。

伍、 常見產生交互作用的藥物
（表一、表二）1

一、鈣離子通道阻斷劑

Felodipine（dihydropyridine類）是第一個被發現會與葡萄柚汁產生交互作用的藥物。根據2000年Dresser等人的研究顯示葡萄柚汁會增加felodipine的AUC及血中濃度達300%至400%；其它同類的nisoldipine、nicardipine、nitrendipine、pranidipine及nimodipine，根據Takanaga、Uno及Hashimoto等人的研究顯示亦具有相同之交互作用。而根據2000年Vincent 等人的研究，nifedipine及amlodipine因具有較高之生體可用率，故交互作用較不明顯。至於，verapamil及diltiazem雖屬於nondihydropyridine類，但亦會與葡萄柚汁產生交互作用。

二、中樞神經抑制劑

根據1998年Ozdemir等人的研究顯示，飲用一杯正常濃度之葡萄柚汁，會增加diazepam的AUC達3倍；同樣的劑量下Hukkinen及Lilja等人的研究發現，也會增加triazolam及midazolam 的AUC 50%，但若持續飲用則AUC會增加達150%。不過，根據2000年Yasui等人的研究，葡萄柚汁並不會明顯改變alprazolam的藥物動力學參數，推測可能與其高生體可用率有關。其它如carbamazepine、buspirone、sertralin等，都有與葡萄柚汁產生交互作用之報告。

三、Statins類降血脂劑

1999年Ubeaud等人體外研究發現，naringenin可以抑制simvastatin的代謝；另外，1998年Lilja等人研究發現，每天飲用3次200毫升2倍強度之濃縮葡萄柚汁，連續3天後再服用simvastatin，則simvastatin及simvastatin acid的AUC會增加達16及7倍；1998年Kantola等人的研究發現，在同樣地條件下，lovastatin及lovastatin acid的AUC則會增加達15及5倍，atorvastatin的AUC會增加達2.5倍，但pravastatin則無明顯變化。

四、Cyclosporine

Cyclosporine會被小腸壁及肝臟的CYP3A4所代謝，而且也對P-gp具有高度親和性。1995年 Ducharme等人之研究發現，葡萄柚汁會增加cyclosporine的AUC超過60%，但對於注射投與之cyclosporine則無明顯作用。由於cyclosporine是一種治療濃度範圍很窄的藥物，所以併用葡萄柚汁可能會產生中樞神經毒性、腎毒性及高血壓等副作用。

五、Saquinavir

是一種蛋白酶抑制劑，口服投與後會被小腸的CYP3A4所代謝，所以具有較低之生體可用率。1998年Kupferachmidt等人之研究發現，葡萄柚汁會增加saquinavir的生體可用率，但對於注射投與之saquinavir則無明顯作用。至於其它的蛋白酶抑制劑，因為具有較高之生體可用率，故較不受葡萄柚汁的影響。

六、Sildenafil

2002年Jetter等人的研究發現，飲用250毫升葡萄柚汁後1小時再服用sildenafil，則sildenafil的生體可用率會增加23%；2001年Lee及Min則發現，100mg的sildenafil與葡萄柚汁併服後，Cmax會增加42%，但AUC則無明顯改變。

七、Amiodarone

Amiodarone在體內會被CYP3A4代謝成活性代謝物 N-desethylamiodarone (N-DEA)。根據2000年Libersa等人的研究發現，amiodarone與300毫升的葡萄柚汁併服後，N-DEA的生成會被抑制。

陸、危險因子11

雖然葡萄柚汁造成嚴重藥物交互作用的報導並不多，但對於下列情形下之病人，仍需特別注意：1.初次且大量服用葡萄柚汁者。2.嚴重之肝臟疾病患者。3.特異性體質（腸道有較高的酵素濃度）者。4.老年人。

柒、臨床需注意之事項

一般人腸道中CYP3A4的濃度，有高達8-13倍的個體差異性，所以葡萄柚汁對每個人的影響程度皆不盡相同；腸道酵素濃度越高者，藥物的生體可用率會越低，受葡萄柚汁的影響會越大（表三）2-3。

葡萄柚汁雖然會明顯增加藥物之血中濃度，但病人之臨床反應往往不會與藥物之血中濃度成正比，所以臨床上在評估葡萄柚汁之藥物交互作用時，除了監測藥物血中濃度外，更要特別注意病人之臨床反應。

另外，葡萄柚的品種（白肉＞紅肉）、部位（果皮＞果肉＞種子）、加工過程（機器壓榨＞人工壓榨）及濃度（濃縮果汁＞一般果汁），都會影響葡萄柚汁的作用強度。

捌、結論

葡葡柚汁富含維他命、礦物質及膳食纖維，是一種理想的食物補充品；不過，這10-20年來的研究證實，葡葡柚汁會與藥物產生明顯的藥物交互作用。雖然，葡葡柚汁引起嚴重藥物交互作用之文獻報導並不常見，但對於高危險群之病人／藥物，仍應儘量避免同時（至少要間隔1-3天以上）服用葡萄柚汁，或是以其它藥物（表四）12或果汁（例：柳橙汁）來替代。

另外，對於葡萄柚汁活性成分之發現，則有助於其它潛在可能會產生藥物交互作用之食物的發現，藉以來預防其它食物-藥物交互作用的產生；至於是否能利用此種活性成分，來增加特定藥物（例：cyclosporine）之血中濃度1,13，以減少藥物之劑量及費用，則有待更進一步之研究。

參考資料：

1. A Dahan, HAltman: Food-drug interaction: grapefruit juice augments drug bioavailability-mechanism, extent and relevance. European Journal of Clinical Nutrition 2004; 58: 1-9.

2. David G. Bailey, J. Malcolm, O. Arnold, et al: Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 1998; 46: 101-110.

3. Dennis Flanagan: Understanding the grapefruit-drug interaction. General Dentistry 2005; July-August: 282-286.

4. Domenic A. Sica: Interaction of grapefruit juice and calcium channel blockers. AJH 2006; 19: 768-773.

5. Rubin Bressler: Grapefruit juice and prescription drug interactions-Exploring mechanisms of this interaction and potential toxicity for certain drugs. Geriatrics 2006; 61(11): 12-18.

6. Stefanie Reif, Marianne C. Nicolson, Donald Bisset, et al: Effect of grapefruit juice intake on etoposide bioavailability. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 491-494.

7. P. Odou, N. Ferrari, C. Barthelemy, et al: Grapefruit-nifedipine interaction: possible involvement of several mechanisms. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2005; 30: 153-158.

8. Basavaraj Girennavar, Shibu M. Poulose, Guddadarangavvanahally K. Jayaprakasha, et al: Furocoumarins from grapefruit juice and their effect on human CYP 3A4 and CYP 1B1 isoenzymes. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006; 14: 2606-2612.

9. Mary F. Paine, Anne B. Criss, Paul B. Watkins: Two major grapefruit juice components differ in time to onset of intestinal CYP3A4 inhibition. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2005; 12: 1151-1160.

10. David J. Greenblatt, Lisa L. von Moltke, Jerold S. Harmatz, et al: Time course of recovery of cytochrome P450 3A function after single doses of grapefruit juice. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2003; 74(2): 121-129.

11. Shiew-Mei Huang, Stephen D. Hall, Paul Watkins, et al: Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: A conference report. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2004; 75(1): 1-12.

12. Amy L. Stump, Terri Mayo, Alan Blum: Management of grapefruit-drug interaction. Am Fam Physician 2006; 74: 605-608.

13. A.R. Mehrsai, G. Pourmand, D. Mansour, et al: Effect of grapefruit juice on serum concentration of cyclosporine in iranian renal transplant patients. Transplantation Proceedings 2003; 35: 2739-2741.

表一 易與葡萄柚汁產生交互作用之藥物3

藥物類別	藥物
抗感染劑	albendazole, artemether, erythromycin, clarithromycin, halofantrine, praziquantil, saquinavir, itraconazole
抗發炎藥物	methylprednisolone
降血脂劑	atorvastatin, lovastatin, simvastatin
心血管藥物	amiodarone, carvedilol, felodipine, nifedipine, nimodipine, nicardipine, nisoldipine, nitrendipine, sildenafil, verapamil
中樞神經作用劑	amitriptyline, buspirone, carbamazepine, diazepam, midazolam, scopolamine, sertraline, triazolam
荷爾蒙製劑	ethinylestradiol
腸胃道藥物	cisapride
抗組織胺	astemizole, terfenadine
免疫抑制劑	cyclosporine, tacrolimus
性功能障礙藥物	sildenafil, tadalafil

表二 葡萄柚汁對各藥品藥物動力學之影響及機轉5（以老年人為研究對象）

藥物	影響	機轉	藥物	影響	機轉
amiodarone	↑Cmax 84% ↑AUC 50%	抑制CYP3A4	lovastatin	↑Cmax 12倍 ↑AUC 15倍	抑制CYP3A4
cyclosporine	↑Cmax 0-78% ↑AUC 8-71% ↑Tmax 93%	抑制CYP3A4 減緩胃排空	nifedipine	↑Cmax 15% ↑AUC 40%	抑制CYP3A4
midazolam	↑Cmax 56% ↑AUC 52%	抑制CYP3A4	felodipine	↑Cmax 127-310% ↑AUC 123-330%	抑制CYP3A4
sertraline	↑plasma trough levels 47%	抑制CYP3A4	amlodipine	↑Cmax 15% ↑AUC 14%	抑制CYP3A4
fluoxamine	↑Cmax 1.3 倍 ↑AUC 1.6倍	抑制CYP3A4	verapamil	↑Cmax 40-57% ↑AUC 28-36%	抑制CYP3A4
buspirone	↑Cmax 4倍 ↑AUC 6倍 ↑Tmax	抑制CYP3A4 減緩胃排空	saquinavir	↑Cmax 100% ↑AUC 50%	抑制CYP3A4
carbamazepine	↑Cmax 40% ↑AUC 40.8%	抑制CYP3A4	erythromycin	↑Cmax 52% ↑AUC 49%	抑制CYP3A4
scopolamine	↑Cmax 30% ↑Tmax 188%	抑制CYP3A4 減緩胃排空	estradiol	↑Cmax 37% ↑AUC 28%	抑制CYP3A4
methadone	↑Cmax 17% ↑AUC 17%	抑制CYP3A4	sildenafil	↑AUC 23%	抑制CYP3A4
dextromethorphan	↑AUC 5.4倍	抑制CYP3A4	cilostazol	↑Cmax 50%	抑制CYP3A4
simvastatin	↑Cmax 9倍 ↑AUC 16倍	抑制CYP3A4	quinidine	↑Tmax1.6-3.3小時 ↓AUC	抑制CYP3A4及 OATP

※老年人每天飲用250-750ml葡萄柚汁，連續 5-7天。

表三 葡萄柚汁對不同生體可用率藥物的影響2

藥物原本生體可用率	藥物	AUC (%) （葡萄柚汁/水）	Cmax (%) （葡萄柚汁/水）
＜5%	nisoldipine nimodipine terfenadine saquinavir	198 151 249 150-220	406 124 343 -
15-20%	felodipine nicardipine nitrendipine propafenone 17β-oestradiol	145-345 134-196 140-206 133 116	170-538 125-153 140-199 123 131
30-40%	cyclosporin diltiazem ethinylestradiol midazolam triazolam verapamil	108-162 110 128 152 148 143	104-132 102 137 156 130 161
60%-70%	nifedipine quinidine	134-203 108	104-194 93
＞80%	acenocoumarol amlodipine prednisolone theophylline	98 108-116 150 103	- 115 139 97

表四 葡萄柚汁產生之藥物交互作用及其替代藥物12

藥物類別	藥物	藥物交互作用	替代藥物
抗心律不整	amiodarone disopyramide, quinide	1.增加 amiodarone 的血中濃度，可能引起甲狀腺毒性、肺毒性、肝損傷、QT波延長及心跳變慢。 2.增加quinidine 及 disopyramide的血中濃度，可能引起心臟毒性。	digoxin, diltiazem, verapamil, beta blockers
鈣離子通道 阻斷劑	felodipine nicardipine nifedipine nimodipine nisoldipine	1.增加藥物的血中濃度，造成潮紅、週邊水腫、頭痛、心跳加快、姿勢性低血壓及心肌梗塞。	amlodipine, diltiazem, verapamil
降血脂 （statin類）	atorvastatin, lovastatin, simvastatin	1.增加藥物的血中濃度，可能造成頭痛、腸胃不適、肝炎及肌病變（肌痛）。	fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, fibric acids, nicotinicacid, bile acid sequestrants
免疫抑制劑	cyclosporine, tacrolimus	1.增加藥物的血中濃度，可能造成腎毒性、肝毒性及增加免疫抑制作用。	無其它適合之替代藥物
蛋白酶抑制劑	saquinavir	1.增加藥物的血中濃度，可能造成頭痛、疲累、不眠及焦慮。	amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir