壹、前言

Glutamine是人體內含量最豐富的自由態胺基酸，參與體內許多代謝及合成步驟，維持快速增生細胞，載送氮及胺至肝臟及腎臟。在正常生理狀況下，glutamine可被人體大量合成，一般被認為屬於非必要胺基酸；但研究顯示對於正處於分解代謝疾病狀況下的病人(例如重大疾病或是經歷重大手術者)，體內glutamine含量會下降1，而對於重大疾病的病人，較低的glutamine含量可能與死亡率上升2有關。

雖然各個研究結果並不一致，然而在一些設計及對照較佳之研究結果顯示，嚴重的身體損傷以及感染症的表現會增加腸道的通透性，這些病人族群包括住進加護病房、燒傷、接受心肺分流術、嚴重多重創傷、接受骨髓移植、酗酒併有肝硬化者。而腸道通透性增加的程度愈高、持續時間愈久，病人臨床的表現會愈嚴重，發生感染併發症、SIRS(systemic inflammatory response syndrome)、以及MOFS(multiple organ failure syndrome)的危險性也愈高。目前在人體試驗中尚無直接證據顯示腸道中的細菌會移位(translocation)至全身循環中，也僅有有限的證據顯示腸道中的內毒素會移位至淋巴循環中，但對於生理性腸道屏障受損的病人，腸道中的細菌及毒素可能會誘發、維持或是惡化SIRS及MOFS3。

在動物試驗中已證實經由腸道給予glutamine對於燒傷、接受methotrexate、放射線治療之受試動物，具有維持或是回復腸道屏障功能，因而減少腸道細菌移位以及散佈至全身之效果，對於降低死亡率有所幫助3。在一個前瞻性、雙盲、多中心，納入120位接受重大非急需(elective)腸道手術病人的研究中，在TPN中加入alanine-glutamine dipeptide 0.5g/kg/day(相當於glutamine 0.34g/kg/day)連續給予6天，可減少術後期間腸道通透性增加之嚴重度；此外，接受glutamine治療的病人累積氮平衡較佳，整體住院時間也較短4。

大部分能夠成功應用glutamine於病況危急病人的研究，多是採用靜脈注射的給藥方式，對於腸道吸收能力受損的病人亦特別適用3。在一個以185位外科手術及創傷病人為納入對象的前瞻性研究中，經由腸道補充glutamine並不會增加存活率5，但部份對於燒傷病人的研究顯示口服給予glutamine對於減少腸道通透性增加具有療效6,7。在使用時機及劑量方面，在傷害事件發生之前或是之後立刻給予0.34g/kg/day，可以預防或是減輕腸道通透性增加之嚴重度3。ㄧ篇系統回顧文獻所作出的分析結果顯示，對於罹患重大疾病或是接受外科手術的病人，額外給予glutamine可降低死亡率(RR=0.78, CI: 0.58-1.04)，減少感染併發症的發生(RR=0.81, CI: 0.64-1.00)，縮短住院天數(減少2.6天，CI: -4.5天至-7天)；若單以接受外科手術之次族群來看，則有較少發生感染併發症，減少住院天數的趨勢，至於死亡率則無差異。Glutamine以高劑量(大於0.2g/kg/day，RR=0.73, CI: 0.53-1.00)靜脈投與(RR=0.71, CI: 0.51-0.99)可得到最好的臨床效益8。

注射劑型glutamine(Dipeptiven®)屬於高價自費藥品，病人每日需額外花費約2000-4000元，國外文獻顯示使用glutamine之適應症、時機、劑量及天數對於臨床結果有顯著影響，但國內目前尚缺乏對此藥品之使用評估。本研究希望藉由了解此藥品之使用現況，作為日後謀求最高醫療效益之依據。

貳、研究對象與方法

本研究為回溯性研究，研究對象為某醫學中心九十四年七月到九十五年七月間，使用注射劑型glutamine(Dipeptivan®)之住院病人，並回溯性記錄病歷上之相關資料：(1)病人基本資料：包括性別、年齡、體重；(2)病人使用glutamine之適應症，分為腹部手術、非腹部手術、創傷、其它等項目紀錄；(3)使用時機：術後第幾天開始使用，並計算符合文獻上建議2天內使用之比例；(4)使用劑量：以(Dipeptiven®)中13.46gm之L-glutamine除以病人實際體重，並計算達文獻建議最低有效劑量0.2 g/kg/day之比例；(5)使用天數，並計算達文獻建議最短使用天數5天之比例；(6)使用後30天內是否有新的感染出現，新的感染定義為病歷上醫師有記載，或是有發燒、白血球有上升且合併抗生素的更改；(7)感染型態：分為呼吸道、泌尿道、血液、導管引起、腹腔、手術傷口、非手術傷口、中樞感染、不明等項目紀錄；(8)當次感染之細菌菌株；(9)使用後30天內之存活率；(10)使用後之住院天數。

參、結果

在為期13個月的回溯性研究中，共有42位病人使用glutamine，其中有3位因為資料無法收齊而無法納入分析；有1位使用者因使用之適應症為營養不良也未納入分析。

最終納入分析者共有38位，均有合併使用TPN；其中男性21人(55%)，女性17人(45%)，平均年齡為67.3±16.8歲；於ICU期間使用者32人(84%)；以科別來看，一般外科28人(73%)、心臟外科6人(13%)、直腸外科3人(7%)、胸腔外科1人(2%)、泌尿外科1人(2%)。針對使用適應症之分析結果，腹部手術30人(78.9%)，非腹部手術5人(13.1%)，創傷2人(5.2%)、心導管1人(2.6%)。針對給藥時機及用法作分析，病人平均於事件後第7.3±7.1天(-2~23天)開始使用，使用之平均劑量為0.22±0.04 g/kg/day；平均使用天數7.4±3.4天。使用後30天內有發生新感染之病人為22人，新發生感染率為57.9%，其中呼吸道感染有12人次、血液感染有9個人次、手術傷口感染有2個人次、泌尿道感染、導管引起的感染、腹腔感染、不明的感染各有1個人次。在37筆培養出之菌株中，革蘭氏陰性菌有32筆、革蘭氏陽性菌有5筆。使用後30天內之存活率為76.3%，使用後平均住院天數35.6±26.8天。再細分30位進行腹部手術的病患，12位是施行腸道手術，6位是施行膽道手術，5位是施行腸胃手術，胃及膽道、腸及膽道、腸胃及膽道各1位，其他4位。

整體而言，使用人數最多的科別是一般外科；使用適應症最多為腹部手術；事件後2天內使用為12人(31.6%)；大於文獻最低建議劑量0.2 g/kg/day為28人(73.7%)；超過文獻最低建議天數5天為35人(92.1%)；最常見的感染為呼吸道感染，細菌以革蘭氏陰性菌為主，其中又以綠膿桿菌佔大多數。(表一、表二)

若扣除一位適應症為心導管之病人，以37位接受手術及創傷之病人為對象作分析，發現glutamine使用之時機(事件發生2天內v.s.事件發生2天後)、劑量(≧0.2g/kg/day v.s.<0.2g/kg/day）以及天數(≧5天v.s.<5天)對於病人之30天存活率、新發生感染率、以及住院天數皆無統計上顯著之影響(表三)。

肆、討論

Glutamine被視為條件性必需氨基酸，對於燒創傷和重大手術、急慢性感染、骨髓移植等高度代謝的病人；腸道發炎或感染、發育不成熟或壞死、短腸症等腸道功能不良的病人；因放射線、化療所引起的腸道黏膜受損患者；免疫缺乏症候群及遭受到癌症惡病質引起的glutamine缺乏的病人，文獻指出補充glutamine是有益的9,10。某醫學中心全院共1043床，在為期13個月的研究期間中，使用glutamine僅有43人，其中42位有開刀，一位是嚴重營養不良的病人。探討院內使用人數偏低可能的原因為：(1)glutamine是2005年7月才新進的藥品，醫師不清楚院內有此品項；(2)醫師及藥師不清楚glutamine的作用及使用方法；(3)glutamine為自費高價品項，必須考慮到病人的經濟狀況。

一個隨機雙盲的研究中，針對120位進行腹部手術病患術後馬上給予0.5g/kg/day Dipeptiven®6天，結果實驗組有較低的住院天數，比對照組少4天(12.5天 p=0.02)4。本研究之使用後平均住院天數為35.6±26.8天，但因為無法完整收集病人的嚴重程度例如APACHEⅡ分數，無法詳細討論為何平均住院天數差異較大。在一個前瞻性，開放隨機的研究中，將144位重症病患分成2個族群，住進ICU 3天內開始給予0.3g/kg/day Ala-Gln，95位給予至少5天、68位給予至少9天。使用至少9天的病患有較佳的6個月存活率(66.7% vs control 40% p<0.05)，在30天的存活率、住院天數、ICU天數則沒有差異，分別為78.79% vs 68.57%、46.0±49.1 vs 39.4±31.1、21.3±13.5 vs 20.8±9.111。在另一個前瞻性、隨機雙盲、以84位APACHE II>10的重症病人為對象的研究中，glutamine可顯著降低6個月的死亡率，但對於20天的死亡率則無影響，作者認為在ICU早期的死亡與當時病情的嚴重度較相關，故較無法由營養補充來預防12。本研究中使用後30天的存活率為76.3%，使用後平均住院天數35.6±26.8天。在一個隨機雙盲的研究中，針對26位燒傷病患72小時內給予0.57g/kg/day glutamine至少7天，顯著降低革蘭氏陰性菌比率(8% vs control 43% p< 0.04)13，而本研究中感染率有57.9%，其中以呼吸道感染佔大多數。

理想的glutamine使用劑量尚未確認，在一些研究顯示劑量高於0.2g/ kg/day會比低於0.2 g/kg/day有效，可顯著降低死亡率(RR, 0.71; 95% CI, 0.51-0.99)、併發症發生率(RR, 058; 95% CI, 0.43-0.80)、住院天數(-2.67 days; 95% CI, -4.4 to -0.9)8，就算高達0.5 g/kg/day還是安全的14，在本研究中的平均使用劑量為0.22±0.04 g/kg/day，大於文獻建議最低劑量0.2 g/kg/day為28人(73.7%)，使用雖多達文獻建議劑量，但有部分文獻支持在較高劑量下會有更好效果，在病人經濟狀況許可的情形下，可以建議醫師考慮使用較高的劑量。

至於與文獻中建議之使用時機相較，本研究中術後2天內開始使用所佔的比率為31.6%，明顯偏低，一般回顧性的文獻皆是建議越快開始使用越好，例如在傷害事件發生之後立即給予9,15。探討使用時機偏晚的可能原因為：(1)glutamine為自費品項，病人或其家屬必須簽署自費同意書，可能會延遲開始時間；(2)醫療人員不清楚glutamine該如何使用。

至於該使用多久才能得到最大的效果，目前並沒確定的答案，根據臨床研究文獻應至少給予5天的glutamine11；有研究者認為對於無法接受腸道飲食、必須接受靜脈營養的重症病人，可能至少應給予6天的glutamine才可獲得最大的益處8。本研究中使用glutamine 5天以上的比率有92%，多數有達到最低建議使用天數。

在臨床指標如住院天數、感染率、死亡率等方面，本研究因屬回溯性，無法完整收集病情的嚴重程度，且由於本研究族群多為ICU病人，嚴重度及差異性變異較大，較難與其它研究之結果作直接比較，因此僅能呈現數據，無法做深入之分析比較。

伍、結論

Glutamine之使用劑量及使用期間雖大致符合文獻之建議，然使用時機多數太晚，藥師應積極介入此藥品之使用指引，使病人能獲得最有效的醫療照護。

參考資料：

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表一 靜脈注射glutamine之使用型態(N=38)

平均年齡	67.3±16.8歲
性別
男性	21人（55％）
女性	17人（45％）
適應症
外科手術	35人（92.1%）
非外科手術	3人（7.9%）
給藥時機
事件發生2天內	12人（31.6%）
事件發生2天後	26人（68.4%）
使用劑量
≧0.2g/kg/day	28人（73.7%）
<0.2g/kg/day	10人（26.3%）
使用天數
≧5天	35人（92.1%）
<5天	3人（7.9%）

表二 使用靜脈注射glutamine病人之適應症(N=38)

適應症	人數	比例
腹部手術	30	78.9%
腸道手術	12
膽道手術	06
腸胃手術	05
胃及膽道手術	01
腸及膽道手術	01
腸胃及膽道手術	01
其他	04
非腹部手術	05	13.2%
創傷	02	05.3%
心導管	01	02.6%

表三 靜脈注射glutamine使用形態與臨床指標之相關性(N=37，扣除心導管適應症)

使用型態	人數	30天存活人數 （存活率）	P值	新發生感染人數 （感染率）	P值	住院天數	P值
給藥時機
事件2天內	12	8 (66.7%)	0.349	9 (75.0%)	0.121	33.5±15.9 (3~55)	0.692
事件2天後	25	21 (84.0%）		12 (48.0%）		37.3±30.7 (1~156）
使用劑量
≧0.2g/kg/day	28	22 (78.6%)	0.960	17 (60.7%)	0.458	33.5±19.2 (1~78)	0.309
<0.2g/kg/day	9	7 (77.8%）		4 (44.4%）		44.0±43.0 (15~156）
使用天數
≧5天	33	27 (81.8%)	0.198	20 (60.6%)	0.296	38.7±26.6 (8~156)	0.082
<5天	4	2 (50.0%）		1 (25%）		14.3±15.1 (1~33)